Whipples sjukdom

Whipples sjukdom är en sällsynt kronisk multisystempatologi av infektiöst ursprung. Mest vanliga med det är allmänläkare (terapeuter) och gastroenterologer, eftersom de vanligaste orsak till primär behandling för en specialist blir tecken på ledskada och gastrointestinal tarmkanalen.

Tidigare var Whipples sjukdom dödlig i 100% av fallen, men nu har den en gynnsam prognos. Tillräckligt utvalda antibiotikabehandlingssystem tillåter inte bara att rädda patientens liv utan även att förbättra sin kvalitet, även vid svåra skeden av sjukdomen.

Historisk bakgrund

Whipples sjukdom är en bakteriesjukdom som överförs via fekal-oral route.

Whipples sjukdom identifierades som en självständig patologi inte för länge sedan, den är uppkallad efter namnet på den först beskrivna engelska patologen George H. George Hoit Whipple. 1907 publicerade han en artikel med en postmortem patologisk anatomisk analys av ett kliniskt fall på sjukhuset, Hopkins.

D. Whipple upptäckte ett komplex av ovanliga förändringar i organen hos en 36-årig patient, som i 5 år före sin död led av feber, ökade lymfkörtlar, vedhärdad hosta, kronisk diarré och progressiv viktminskning. Han identifierades:

• tecken på nederlag av alla serösa membraner (polyseros)
• signifikant multipel utvidgning av lymfkörtlar i bukhålan;
• atypisk deponering av lipider i tarm- och lymfoidvävnadens vägg;
• en signifikant ökning av antalet makrofagceller och utseendet i dem av skumformiga strukturer med argyrofila stavformade inklusioner.

Whipple kallade den identifierade sjukdomen intestinala lipodystrofi och föreslog att den var smittsam. Men denna patologins etiologi upptäcktes på ett tillförlitligt sätt endast under andra hälften av 20-talet, och redan efter att ha fått positiva resultat från antibiotikabehandling.

För närvarande, enligt ICD-10, hör Whipples sjukdom till klassen av sjukdomar i matsmältningssystemet och kodas av kodnumret K 9, , om nödvändigt, används ytterligare koder för att indikera utveckling av extraintestinala manifestationer. För närvarande har drygt 1000 fall bekräftats, och endast omkring 2000 observationer av patienter med symtom på Whipples sjukdom har beskrivits i medicinsk litteratur.

etiologi

Whipple beskrev de karakteristiska förändringarna i lymfkörtlarna och tarmväggen och identifierade sjukdomen som en separat nosologisk enhet, men otvetydigt för att bevisa sin bakteriella etiologi kunde han inte, även om han pekade på närvaron i tarmens vävnader som liknar spirochaetes mikroorganismer. Whipple trodde felaktigt att orsaken till sjukdomen - ett brott mot lipidmetabolism.

1949, med biopsi av lymfkörtlar, identifierades så kallade PAS-positiva makrofager, vilka inklusioner i sin skumma cytoplasma liknar produkterna av bakteriell cellförfall. Den bakteriella naturen hos sjukdomen bekräftades också av de gynnsamma resultaten av massiv antibakteriell terapi. Flera forskare har upptäckt stavformade bakterieintag i makrofager, men kunde inte verifiera dem.

Det orsakande medlet bestämdes mycket senare, i slutet av 20-talet, med användning av en polymeraskedjereaktion. De visade sig vara en gram-positiv bakterie, relaterad till en av familjerna av aktinomycetes. Det kallades Tropheryma whipplei (T. whipplei eller TW) som kommer från grekiska. ord trophe - mat, eryma - barriär.

Tropheryma whipplei har en avlång form och en 3-skiktad cellvägg, omkring storleken på x, um (ibland upp till, um). Det lilla genomet av denna bakterie ligger i en enda kromosom, och dess ytantigener liknar humana vävnadsantigener och framkallar därför inte ett uttalat immunsvar. Detta är en viktig punkt i sjukdomspatogenesen.

epidemiologi

Tropheryma whipplei är en allestädes närvarande bakterie, men fortfarande är det största antalet fall tillhör befolkningen i Nordamerika och Centraleuropa. Samtidigt är endast vissa stammar patogena mot människor, och deras inträde i kroppen leder inte alltid till utvecklingen av sjukdomen. Tropheryma whipplei är ofta sådd av avföring från helt friska människor.

Förekomsten av Whipples sjukdom är ungefär -1 fall per miljon befolkning. För närvarande är endast cirka 1000 episoder officiellt registrerade (och bekräftade) i världen. 80% av fallen var män 40-50 år. Samtidigt antas det att det finns ett visst antal friska bärare i befolkningen, många av dem är sannolikt smittade redan i barndomen. Men det normala värd-infektionsimmunsvaret i deras organismer tillåter inte orsaksmedlet att aktivt propagera och sprida sig.

Patogenes. Rollen av immunförsvar

Infektion hos en person sker genom en fekal-oral rutt. Det orsakande agenset för penetration genom väggarna i mag-tarmkanalen kräver inte närvaron av slemhinnansfel. Högst sannolikt är ingångsgrindarna tarmens vävnader, här noteras de mest uttalade förändringarna. Således inte påverkas enterocyter (tarmens mukosa-celler) primära, grundläggande störningar uppträda i tjockare vävnader och regionala mesenteriska (mesenteriska) lymfkörtlar.

Tropheryma whipplei för reproduktion och distribution kräver särskilda celler i immunsystemet - makrofager. Det är kränkningen av deras funktion som är nyckeln till patogenesen av Whipples sjukdom.

Normalt fångar makrofager främmande celler som tränger in i kroppen, omger dem med utväxter och sedan, som de, döper in i deras cytoplasma. Denna process liknar amoebas näring och kallas fagocytos. Som ett resultat uppträder patogener i en flaska inne i makrofagens cytoplasma, där de dödas och klyvs av enzymer. Men med Tropheryma whipplei fungerar inte denna skyddsmekanism.

Man tror att förutsättningen för utvecklingen av Whipples sjukdom är vissa immunförsvar som initialt är närvarande hos en person som har blivit smittade. En sådan defekt är mycket specifik och leder inte till en ökad risk för att utveckla andra infektioner. Det kompletteras med andra immunitetsstörningar som uppkommer efter introduktionen av T. whipplei.

• Makrofager i Whipples sjukdom behåller förmågan att fagocytosera patogenen, men de kan då inte lösas (lösas upp). Därför får Tropheryma whipplei möjlighet att inte bara vara fortsatt livskraftig i cytoplasman hos dessa immunceller, men också att aktivt föröka sig. Faktum är att makrofager blir en behållare och en transportör för bakterier, vilket skapar förutsättningar för deras spridning (diffus spridning) i hela kroppen.
• En förändring i förhållandet mellan regulatoriska subpopulationer av CD4- och CD8-T-lymfocyter.
• Minskar makrofagernas förmåga och vissa andra immunceller att producera specifika antikroppar, vilket beror på ett brott mot erkännandet av ytantigen Tropheryma whipplei.
• Aktivering av produktionen av interleukin-16 (IL-16), som minskar produktiviteten av makrofagljus och samtidigt främjar ökad replikation av genomet hos patogenen. Ju högre koncentrationen av denna cytokin i blodet desto högre är sjukdomsaktiviteten.

Alla dessa immunologiska störningar bidrar till generaliseringen av infektion i Whipples sjukdom. Symtomen är därför kroniska, progressiva och multisystemiska.

Mekanismen för utveckling av huvudsymptomen

Ett obligatoriskt tecken på Whipples sjukdom är förstörelsen av tunnorna i tunntarmen. De infiltreras av flera kluster av stora felfunktionerande makrofager, vilket signifikant förvärrar lymfdräneringen från tarmkanalen och processen för assimilering av fetter. Som ett resultat av detta utvecklas malabsorptionen av alla näringsämnen (panalabsorptionssyndrom) med motsvarande intestinala symtom, och fettinklusioner börjar sätta sig i vävnaderna. Berörda områden i tarmarna sträcker sig och förtätas, villi i dessa områden är förkortade och förtjockade.

Absorberade bakteriemakrofager migrerar genom kroppen, övervinn vävnadsbarriärer och bildar fettinnehållande infiltrat i andra organ. Avgörande på de serösa membranen leder de till utvecklingen av serositer och polyartrit. Och i ett antal fall har denna symtomatologi en återkommande progressiv karaktär och föregår sjukdomens typiska intestinala manifestationer.

Vid ett visst stadium av sjukdomen tränger de påverkade makrofagerna in i blod-hjärnbarriären. De förändringar som sker i hjärnan är:

• Infiltrering av hjärnvävnaden längs kärlen i olika kalibrer. Flera olika kaliberfoci av nederlag förekommer i både vit och grå materia.
• Utseendet i cortex och subkortiska strukturer av mikroglial noduler med astrocytos i periferin. De celler som bildar dem innehåller PAS-positiva inklusioner (som i cytoplasma av makrofager) eller till och med själva bakterierna.
• När processen växer är det neurala nätverket involverat i processen. Demyelinering av nervprocesserna, vakuolering av celler och utseende av bakterieinklusioner i deras cytoplasma noteras. Minskar gradvis mängden hjärnvävnad, minskar hjärnans produktivitet.

Det är också möjligt att mikrocirkulationen av olika lokalisering utmärks, vilket förvärrar neurologiska symptom. Detta beror på täppning av småkaliberkärl i hjärnan med embolisk hjärtkardiogent ursprung.

Utan behandling utvecklas patologiska förändringar i Whipples sjukdom stadigt och snabbt nog, patientens död uppträder mot bakgrund av flera kritiska hjärtsjukdomar och multiorgan misslyckande.

Klinisk bild

På ett tidigt stadium av sjukdomen har personen smärta i lederna, perifera lymfkörtlar ökar och symtom på allmän förgiftning utvecklas.

Inkubationsperiodens varaktighet för tillfället är inte känt tillförlitligt. Whipples sjukdom har tre kliniska steg:

1. Den inledande fasen eller stadium av icke-specifika manifestationer. Det kännetecknas av skador på lederna, perifera lymfkörtlar, leder, hud, muskler, generella toxikationssymptom. Trots den oundvikliga skadorna på matsmältningsväggarna debuterar Whipples sjukdom i de allra flesta fall med extraintestinala manifestationer. Symtom uppträder och växer gradvis, deras närvaro är ofta hänförlig till banala infektioner eller patientens existerande patologi.
2. Utvidgat eller abdominalt stadium, kännetecknat främst av utvecklingen av tarmsjukdomar. Samtidigt är de redan existerande symtomen associerade med nedsatt absorption med utvecklingen av malabsorptionssyndrom, buksmärta, kronisk diarré (vanligtvis av typ av steatorrhoea på grund av ett överskott av osmält fett i avföringen) flatulens. Detta leder till ökad hypovitaminos och anemi, bidrar till kränkningar av vatten och mineralmetabolism och genererar generellt de sjuka.
3. Stappen av generalisering av infektion, med nederlag av många organ. Hjärtventiler, endokardium, pleura, lungvävnad, centrala nervsystemet (främst hjärnan) och ögonbollens skal är vanligtvis involverade i processen. Det utesluts inte utseendet av feta infiltrater och annan lokalisering. Symtomen blir polymorf, ökar. Villkoren blir stadigt tyngre, och utan adekvat behandling leder Whipples sjukdom till den sjuka dödens död.

Den totala varaktigheten av sjukdomen kan vara annorlunda. Den totala varaktigheten av steg 1 och 2 kan nå 20-25 år. Ett ogynnsamt tecken som indikerar en signifikant viktning och en tydlig utveckling av sjukdomen - bindningen av neurologiska symptom. Efter deras utseende diagnostiseras steg 3, varaktigheten av detta stadium utan behandling brukar inte överstiga 5 år.

Samtidigt detekteras ibland neurologiska symptom före karaktäristiska tarmsjukdomar. Detta tjänar inte som ett kriterium för uteslutande vid diagnosen Whipples sjukdom, men betraktas som ett prognostiskt ogynnsamt symptom.

Neurologiska manifestationer av Whipples sjukdom

Neurologiska symptom med Whipples sjukdom är ganska polymorfa. Dess natur och svårighetsgrad beror på lokalisering och storlek av infiltrationer och blödningar som bildas i hjärnan, allvaret av atrofiska processer.

De neurologiska manifestationerna av Whipples sjukdom innefattar:

• Ökad intellektuell-mnestic (kognitiv) nedgång, som ofta når graden av demens (demens). Störningar är kortikala-subkortiska i karaktär och irreversibla även efter avlägsnande av smittämnet. Kognitiv minskning av varierande svårighetsgrad med tiden utvecklas hos 50% av patienterna med Whipples sjukdom.
• Hyperkinetisk syndrom, vanligtvis i form av myoklonium. utvecklar ofta okulofastsialnaya Mioritm - en kombination av spontan pendel konvergerande (konvergent) nystagmus och rytmiska rörelser av underkäken, mjuka gommen, läpparna, tungan, ögonlock. Sådana synkrona myoklonier av ögonbollar och ansiktsmuskler anses av många läkare som patognomoniska för Whipples symptomsymptom, även om de noteras hos cirka 20% av patienterna. Vid rytmisk hyperkinesi kan musklerna i nacken, olika delar av extremiteterna och stammen också vara involverade, i det här fallet talar de om utvecklingen av skelettmyorrytmi.
• Supranukleär Oftalmoplegi, diagnostiserad i cirka 40-50% av fallen. Den kännetecknas av begränsningen av den slumpmässiga rörelsen av ögongloberna, med fördel märkta vertikala blick pares. Således finns det ingen dubbelseende (dubbelseende) och skelning, hålla sochetannye reflexrörelse. oftalmoplegi syndrom är associerad med skada på de nerv strukturer som är ansvariga för innervation av ögonmusklerna och är placerade ovanför de respektive kärnorna i de kraniala nerverna.
• Konvulsivt syndrommed utveckling av generaliserade eller partiella epileptiforma anfall.
• Hypotalamiska störningar. Det kan finnas polydipsi (överdriven vattenintag), bulimi (okontrollerad ätning alltför stora mängder mat), olika typer av sömnlöshet (sömnstörningar), sexuella störningar, amenorré hos kvinnor. Kliniska tecken på nederlaget för den hypotalamiska regionen noteras i cirka 30% av fallen.
• Cerebellar ataxi. I varierande grad finns det nästan ¼ patienter med Whipples sjukdom.

Mindre vanligt är kortikala synstörningar, hemipares, myelopati på grund av lägre spastisk parapares, hypokinesi.

I en betydande andel av fallen rapporteras och psykiska störningar, och de kan förekomma i olika stadier av Whipple sjukdom. Eventuella ångest och depressiva tillstånd, psykotiska symptom.

diagnostik

En hälft av personer med Whipples sjukdom utvecklar nedsatt intelligens upp till demens.

Det viktigaste sättet att bekräfta Whipples sjukdom är att studera tarmens biopsi. I detta fall finns morfologiskt i vävnaderna:

• Infiltrerar egen tarmslemhinna platta som är bildade Schick (eller PAS) -positiva makrofager med stor skummig cytoplasma och grova inneslutningar.
• Tjocklek, förkortning och förändring av formen av tarmslimhinnan. De blir klavata, med stora mängder lymf och fettintag.
• Extra- och intracellulär ackumulering av fett i slemhinnan i tunntarmen.
• Närvaron av stavformade bakterier i det extracellulära utrymmet och inuti cellerna, vilket detekteras huvudsakligen genom elektronmikroskopi av biopsi.

Morfologisk forskning rekommenderas för att komplettera PCR-metoden, vilket gör det möjligt att på ett pålitligt sätt verifiera orsaksmedlet. Detta kan användas i olika biologiska material: biopsier tarm, njure, lever, lymfkörtlar, prover av cerebrospinalvätska och synovialvätska. PCR har en hög känslighet och specificitet, gör det möjligt att diagnostisera sjukdomen, även när osäkra och falskt negativa resultat från patomorfologiska studier.

Alla andra metoder för forskning ger endast indirekta och ospecifika data. Därför biokemiska blodprover, coprogram, instrumentella metoder för visualisering av vävnad kan inte agera som ett sätt att bekräfta eller utesluta Whipple sjukdom.

behandling

Whipple sjukdom i något skede kräver systemisk antibiotikabehandling, det är början av användningen av antimikrobiella medel på sin tid har minskat dödligheten i denna sjukdom. Antibiotika bör ha bakteriedödande verkan, lätt tränga in alla vävnader, artikulära vätska och cerebrospinalvätska.

Enligt moderna kliniska rekommendationer innefattar behandling av Whipples sjukdom:

• Startperioden (de första 2 veckorna av behandlingen), under vilken preferensen ges till den parenterala administreringen av antibakteriella läkemedel. Ceftriaxon kan användas (2 g / d) eller meropenem (3 g / d) eller en kombination av penicillin (12 miljoner IE / dag) och streptomycin (1 g / dag).
• Stödjande behandling (under det följande året, ibland upp till 2 år). Den mest använda cotrimoxazole, när tecknen på patientens motståndskraft omvandlas till en kombination av doxycyklin och hydroxiklorokin. Och i närvaro av neurologiska symptom kompletteras behandlingsregimen med sulfadiazin upp till 4 mg / dag.

Om så krävs tillsätts en sådan etiotropisk behandling symptomatiskt. Det kan riktas till korrigering av kränkningar av vatten-salt metabolism och vitaminbrist och grundläggande näringsämnen, lätta på symptomen. I de inledande stadierna av behandlingen är en diet nödvändig.

utsikterna

Utan korrekt utvalt antibiotikabehandling är Whipples sjukdom otvetydigt dödlig. Införandet av antimikrobiella medel i behandlingsschemat är effektivt även vid fasen av infektionalisering. För närvarande är prognosen för Whipples sjukdom generellt positiv.

Mot bakgrund av adekvat antibiotikaterapi i slutet av den första veckan av behandlingen vanligtvis minskar svårighetsgraden av intestinala störningar och feber. Inom en månad är det artikulära syndromet jämnt, det finns en positiv dynamik vid ögonskador. Det övergripande välbefinnandet förbättras snabbt, viktökning börjar. Men neurologiska symptom kan sällan helt elimineras, även om de gradvis kan mjuka mot bakgrund av långvarig kombinationsbehandling.

Även med ett bra svar på antibakteriell behandling och patientens överensstämmelse med alla medicinska rekommendationer Det är inte uteslutet utveckling av återfall, vars behandling utförs i enlighet med schemat för det startande antibakteriella terapi.

För närvarande fortsätter valet av effektiva och effektiva metoder för diagnos och behandling av Whipples sjukdom.

Läkarmottagaren E. N. Zinoviev presenterar en rapport om ämnet "Whipple's Disease