De ziekte van Whipple

ziekte

Whipple - een zeldzame chronische multisysteem pathologie van infectieuze oorsprong. Meestal, haar gezicht huisartsen( artsen) en gastro-enterologen, omdat de meest voorkomende reden voor de eerste verwijzing naar een specialist zijn tekenen van gewrichtsschade en het maagdarmkanaal. Eerder ziekte

Whipple in 100% van de gevallen waren fataal, maar nu heeft het een gunstige prognose. Adequaat geselecteerde antibiotische regimes kunnen besparen niet alleen het leven van de patiënt, maar ook de kwaliteit van zelfs uitgedrukt stadia van de ziekte sterk verbeteren.

History

Whipple - ziekte van bacteriële oorsprong, die wordt overgebracht door de fecaal-orale route.ziekte

Whipple werd geïsoleerd als een onafhankelijke pathologie is niet zo lang geleden, wordt het genoemd door de naam van haar eerste het Engels patholoog George H. Whipple( George Hoit Whipple) beschreven. In 1907 publiceerde hij een artikel met de postume post-mortem analyse van een klinisch geval van het ziekenhuis J. . Hopkins.

D. Whipple ontdekt complex van ongewone veranderingen in de organen van de 36-jarige patiënt, die gedurende 5 jaar voor zijn dood last van koorts, verhogen in de lymfklieren, aanhoudende hoest, chronische diarree en progressief gewichtsverlies. Hij openbaarde:

• tekenen van een nederlaag van alle sereuze membranen( polyserositis);
• significante meerdere vergrote lymfeklieren in de buikholte;
• atypische afzetting van lipiden in de darmwand en lymfeweefsel;
• een aanzienlijke toename van het aantal cellen macrofagen en het verschijnen van deze schuimstructuren met argyrophil staafvormige insluitingen.

Whipple genoemd lipodystrofie darmziekten detectie en suggereerde dat het een besmettelijke karakter. Maar de etiologie van deze ziekte in de tweede helft van de twintigste eeuw op betrouwbare wijze is geïdentificeerd, en na positieve resultaten van antibiotische therapie.

Op dit moment, de ziekte van de ICD-10 Whipple behoort tot een klasse van spijsverteringsaandoeningen en gecodeerde cipher door 90,8, indien nodig, de aanvullende codes ook worden gebruikt om geëvolueerd extra-intestinale manifestaties verwijzen. Op dit moment, net iets meer dan 1.000 bevestigde gevallen, maar alleen in de medische literatuur beschrijft ongeveer 2000 gevallen van patiënten met symptomen van de ziekte van Whipple.

etiologie

Whipple beschreven de kenmerkende veranderingen in de lymfeknopen en de darmwand en beklemtoond dat de ziekte een afzonderlijke ziektebeelden, maar duidelijk kon hij niet bewijzen zijn bacteriële etiologie, al gewezen op de aanwezigheid in het weefsel van de dunne darm is vergelijkbaar met de spirocheet microorganismen. Whipple ten onrechte geoordeeld dat de oorzaak van de ziekte - een schending van het vetmetabolisme.

In 1949, de biopsie van lymfeknopen zijn geïdentificeerd zogenaamde PAS-positieve macrofagen, schuimig cytoplasma insluitingen waarin de producten zijn vergelijkbaar met de bacteriële celresten. Bacteriële oorsprong van de ziekte werd ook bevestigd gunstige resultaten van een massale behandeling met antibiotica. Verschillende onderzoekers hebben staafvormige bacterie opname in macrofagen gevonden, maar ze konden niet worden geverifieerd.

verwekker werd veel later geïdentificeerd, aan het einde van de twintigste eeuw, met behulp van de polymerase kettingreactie. Ze bleken gram-positieve bacterie die verband houden met een van de families van actinomyceten zijn. Zij werd genoemd Tropheryma whipplei( T. whipplei of TW), die is afgeleid van het Griekse.woorden trophe - voeding, eryma - barrière.

Tropheryma whipplei heeft een langwerpige vorm en een drielaagse celwand, ongeveer 0,2 x 2,0 μm groot( soms tot 3,0 μm).Het kleine genoom van deze bacterie bevindt zich in een chromosoom met enkele ring en de oppervlakte-antigenen zijn vergelijkbaar met menselijke weefselantigenen en veroorzaken daarom geen uitgesproken immuunrespons. Dit is een belangrijk punt in de pathogenese van de ziekte.

Epidemiologie

Tropheryma whipplei is een veel voorkomende bacterie, maar toch behoort het grootste aantal gevallen tot de populatie van Noord-Amerika en Centraal-Europa. Tegelijkertijd zijn slechts enkele stammen pathogeen voor de mens, en hun intrede in het lichaam leidt niet altijd tot de ontwikkeling van de ziekte. Tropheryma whipplei wordt vaak gezaaid uit de ontlasting van absoluut gezonde mensen.

De prevalentie van de ziekte van Whipple is ongeveer 0,5-1 per miljoen mensen. Op dit moment zijn slechts ongeveer 1000 afleveringen officieel geregistreerd( en bevestigd) in de wereld.80% van de gevallen waren mannen van 40-50 jaar oud. Tegelijkertijd wordt verondersteld dat er een bepaald aantal gezonde dragers in de populatie is, en velen van hen zijn hoogstwaarschijnlijk al in hun jeugd besmet. Maar de normale immuunreactie van gastheer-infectie in hun organismen staat niet toe dat de veroorzaker actief propageert en zich verspreidt.

Pathogenese. De rol van immuunziekten

Menselijke infectie vindt plaats via de fecaal-orale route. Het veroorzakende middel voor penetratie door de wanden van het maag-darmkanaal vereist niet de aanwezigheid van mucosale defecten. Hoogstwaarschijnlijk zijn de toegangspoorten de weefsels van de dunne darm, hier worden de meest uitgesproken veranderingen genoteerd. In dit geval worden enterocyten( cellen van het darmslijmvlies) niet primair beïnvloed, de belangrijkste stoornissen komen voor in de dikte van de weefsels en in de regionale mesenteriale( mesenteriale) lymfeknopen.

Tropheryma whipplei voor reproductie en distributie vereist speciale cellen van het immuunsysteem - macrofagen. Het is de schending van hun functioneren die de sleutel is tot de pathogenese van de ziekte van Whipple.

Normaal vangen macrofagen vreemde cellen die het lichaam binnendringen, ze omringen met uitwassen en als het ware in hun cytoplasma duiken. Dit proces lijkt op de voeding van amoeben en wordt fagocytose genoemd. Dientengevolge verschijnen pathogenen in een flesje in het cytoplasma van de macrofaag, waar ze worden gedood en gespleten door enzymen. Maar met de Tropheryma whipplei werkt dit beschermende mechanisme niet.

Er wordt aangenomen dat de eerste vereiste voor de ontwikkeling van de ziekte van Whipple bepaalde immuunstoornissen zijn die aanvankelijk aanwezig zijn in een persoon die geïnfecteerd is geraakt. Een dergelijk defect is zeer specifiek en leidt niet tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van andere infecties. Het wordt aangevuld met andere immuniteitsstoornissen die ontstaan ​​na de introductie van T. whipplei.

• Macrofagen in de ziekte van Whipple behouden het vermogen om het pathogeen te fagocyteren, maar kunnen ze niet vloeibaar maken( oplossen).Daarom krijgt Tropheryma Whipplei niet alleen de kans om levensvatbaar te blijven in het cytoplasma van deze immuuncellen, maar ook om zich actief te vermenigvuldigen. In feite worden macrofagen een recipiënt en een transporter voor bacteriën, die voorwaarden scheppen voor hun verspreiding( diffuse verspreiding) door het hele lichaam.
• Een verandering in de verhouding tussen subpopulaties van de regulatie van CD4- en CD8-T-lymfocyten.
• Vermindering van het vermogen van macrofagen en sommige andere immuuncellen om specifieke antilichamen te produceren, wat te wijten is aan een schending van de herkenning van oppervlakte-antigenen Tropheryma whipplei.
• Activering van de productie van interleukine-16( IL-16), die de productiviteit van lysis van macrofagen vermindert en tegelijkertijd versterkte replicatie van het genoom van het pathogeen bevordert. Hoe hoger de concentratie van dit cytokine in het bloed, hoe hoger de activiteit van de ziekte.

Al deze immunologische aandoeningen dragen bij aan de generalisatie van infectie bij de ziekte van Whipple. Daarom zijn de symptomen chronisch, progressief en multisystemisch.

Mechanisme voor de ontwikkeling van basale symptomen

ziekte gebodssignaal Whipple is een laesie van de dunne darm wand. Ze infiltreerden meerdere clusters van grote onjuiste werking van macrofagen, die daardoor ernstig wordt geschaad lymfe darmvlokken en de assimilatie van vet. Door het ontwikkelen malabsorptie van voedingsstoffen( panmalabsorbtsii syndroom) met bijbehorende intestinale symptomen, en beginnen te vestigen in de weefsels vet insluitsels. De aangetaste delen van de darm uitgerekt en verzegeld, de villi in deze gebieden worden verkort en verdikt. In

absorberende bacteriën macrofagen migreren door het lichaam, te overwinnen weefselbarrières en vormen een vetbevattende infiltraten in andere organen. Afwikkeling op de sereuze membranen, ze leiden tot de ontwikkeling serozity en polyartritis. In sommige gevallen symptomen relapsing-progressief van aard en gaat vooraf aan de typische intestinale manifestaties van de ziekte.

In een bepaald stadium van de ziekte getroffen en macrofagen doorgedrongen tot de bloed-hersenbarrière. Opkomende met veranderingen in de hersenen zijn:

• infiltratie van hersenweefsel langs de bloedvaten van verschillende grootte. Er zijn meerdere brandpunten met verschillende kalibers in zowel witte als grijze materie.
• verschijning in de cortex en subcorticale structuren microglia knobbeltjes met astrocytose in de periferie. Het vormen van hun cellen bevatten PAS-positieve inclusies( zowel in het cytoplasma van macrofagen), of zelfs de bacteriën zelf.
• Wanneer het proces groeit, is het neurale netwerk bij het proces betrokken. Er zenuwdemyelinering processen, vacuolisatie van cellen en verschijning in hun cytoplasma bakterialnyh insluitsels. Geleidelijk vermindert de hoeveelheid hersenweefsel, vermindert de productiviteit van de hersenen.

Het is ook de opkomst van verschillende lokalisatie microbloedingen dat neurologische symptomen verergert. Dit is te wijten aan verstopping van klein kaliber vaten in de hersenen embolie hart( cardiogene) oorsprong.

Onbehandelde laesies met de ziekte van Whipple's en gestaag vordert snel genoeg, de patiënt overlijdt op een achtergrond van meerdere kritische hersenaandoeningen en orgaanfalen.

klinische beeld

In de vroege stadia van de ziekte een persoon heeft pijn in de gewrichten, verhoogde perifere lymfeknopen, evenals de symptomen van intoxicatie ontwikkelen.

De duur van de incubatieperiode op dit moment is niet betrouwbaar bekend.de ziekte van Whipple heeft drie klinische fasen:

1. eerste fase of het stadium van niet-specifieke symptomen. Gekenmerkt door gezamenlijke ziekte, perifere lymfeklieren, gewrichten, huid, spieren, obscheintoksikatsionnymi symptomen. Ondanks de noodzakelijkerwijs optredende nederlaag van het spijsverteringskanaal muur, de ziekte van Whipple in de meeste gevallen zal extra-intestinale manifestaties debuut. De symptomen verschijnen en langzaam groeien, wordt hun aanwezigheid vaak gecrediteerd met banale infecties of chronische ziekten beschikbaar zijn voor de patiënt.
2. vergroten of abdominale fase wordt primair gekenmerkt door de ontwikkeling van intestinale aandoeningen. In dat geval wordt de bestaande symptomen af ​​te stemmen op de ontwikkeling van malabsorptiesyndroom malabsorptie, buikpijn, chronische diarree( meestal type steatorrhea gevolg van een overmaat van onverteerd vet in de ontlasting), flatulentie. Dit leidt tot progressieve hypovitaminose en bloedarmoede, stimuleert water en stoornissen van het mineraal metabolisme en algemeen put patiënt.
3. Stage generalisatie van de infectie, met de nederlaag van vele organen. Werkwijze regel betrokken hartkleppen, endocardium, pleura, longweefsel, centraal zenuwstelsel( vooral - hersenen) en Shell oogballen. Het is niet uitgesloten de verschijning van vette infiltraten en andere lokalisatie. Het symptoom wordt polymorf en neemt toe. Status steeds zwaarder, en zonder adequate behandeling van de ziekte van Whipple leidt tot de dood van de zieke.

De totale duur van de ziekte kan verschillen. De totale duur van fase 1 en 2 kan 20-25 jaar worden. Ongunstige ondertekenen, hetgeen een aanzienlijk gewicht en duidelijke progressie van de ziekte - de toetreding van neurologische symptomen. Na hun verschijning gediagnosticeerd met fase 3, meestal de duur van deze fase zonder behandeling niet hoger is dan 5 jaar.

Tegelijkertijd worden soms neurologische symptomen gevonden vóór kenmerkende darmaandoeningen. Het is niet een uitsluiting criterium voor de diagnose van de ziekte van Whipple, maar wordt beschouwd als een slechte prognostische teken.

neurologische verschijnselen van de ziekte

neurologische symptomen van Whipple in de ziekte van Whipple is polymorfe genoeg. De aard en de ernst hangt af van de locatie en de grootte van de resulterende hersenen infiltreert en bloedingen, de ernst van atrofische processen.

neurologische manifestatie van de ziekte van Whipple zijn onder meer: ​​

• Verhoging van intellectueel-mnestic( cognitieve) vermindering van , vaak het bereiken van de mate van dementie( dementie).Verstoringen zijn corticaal-subcortisch van aard en onomkeerbaar zelfs na verwijdering van het infectieuze agens. Cognitieve achteruitgang van verschillende ernst met de tijd ontwikkelt zich bij 50% van de patiënten met de ziekte van Whipple.
• Hyperkinetisch syndroom, meestal in de vorm van myoclonium .Vaak ontstaat okulofastsialnaya Mioritm - een combinatie van spontane slinger convergerende( convergerende) nystagmus en ritmische bewegingen van de onderkaak, zacht gehemelte, lippen, tong, oogleden. Dergelijke synchrone myoclonus oogbollen en gezichtsspieren door veel artsen beschouwd als pathognomonisch op ziektesymptomen Whipple, hoewel ze bij ongeveer 20% van de patiënten. De ritmische hyperkinesis kan ook worden betrokken nekspieren, de verschillende afdelingen van de ledematen, romp, in dit geval spreken we over de ontwikkeling van het skelet Mioritm.
• supranucleaire ophthalmoplegia , is gediagnosticeerd in ongeveer 40-50% van de gevallen. Het wordt gekenmerkt door een beperking van de willekeurige beweging van de oogbollen, voornamelijk een parese van de verticale blik. Tegelijkertijd is er geen dubbelzien( diplopie) en strabismus, reflex-gecombineerde bewegingen worden behouden.oftalmoplegie-syndroom is geassocieerd met schade aan het zenuwstelsel structuren die verantwoordelijk zijn voor de innervatie van de oogspieren zijn en zich bevinden boven de respectievelijke kernen van de craniale zenuwen.
• Convulsiesyndroom met de ontwikkeling van gegeneraliseerde of gedeeltelijke epileptische aanvallen.
• Hypothalamische aandoeningen .Kan polydipsie( overmatig drinken van water), boulimia nervosa( ongecontroleerde eten van grote hoeveelheden voedsel), diverse soorten van slapeloosheid( slaapstoornissen), seksuele disfunctie, amenorroe bij vrouwen ervaren. Klinische tekenen van de nederlaag van de hypothalamusregio worden waargenomen in ongeveer 30% van de gevallen. Cerebellaire ataxie .In verschillende mate zijn er bijna ¼ patiënten met de ziekte van Whipple.

Minder vaak voorkomende corticale visuele stoornissen, hemiparese, myelopathie als gevolg van spastische paraparese te verlagen, hypokinesie.

In een significant percentage van de gevallen zijn gemeld en psychische stoornissen, en ze kunnen zich voordoen in de verschillende stadia van de ziekte van Whipple. Mogelijke angst en depressieve toestanden, psychotische symptomen.

Diagnostics

De helft van de mensen met de ziekte van Whipple ontwikkelen verstandelijke beperking aan de dementie.

De belangrijkste manier om de ziekte van Whipple te bevestigen, is door het biopt van de dunne darm te bestuderen. Aldus morfologisch gedetecteerd in weefsels:

• infiltreert eigen darmmucosa plaat die gevormd Schick( of PAS) -positieve macrofagen met grote schuimig cytoplasma en grove inclusies.
• Verdikking, verkorting en verandering van de vorm van de villi van het darmslijmvlies. Ze worden clavaat, met overmatige hoeveelheden lymfe en vette insluitsels.
• Extra- en intracellulaire ophoping van vet in het slijmvlies van de dunne darm.
• aanwezigheid van staafvormige bacteriën in de extracellulaire ruimte en in de cellen, die wordt gedetecteerd in hoofdzaak door elektronenmicroscopie biopsie.

morfologisch onderzoek wordt aanbevolen als aanvulling op PCR-methode die op betrouwbare wijze de initiator kan controleren. Dit kan worden gebruikt in verschillende biologisch materiaal: biopsies darm, nier, lever, lymfeknopen, monsters van cerebrospinale vloeistof en synoviale vloeistof. PCR heeft een hoge gevoeligheid en specificiteit, waardoor de ziekte te diagnosticeren, zelfs als twijfelachtig en vals negatieve resultaten van pathomorfologische studies.

Alle andere onderzoeksmethoden geven alleen indirecte en niet-specifieke gegevens. Daarom kunnen algemene klinische en biochemische bloedonderzoeken, coprogrammen, instrumentele methoden voor visualisatie van weefsels niet werken als een manier om de ziekte van Whipple te bevestigen of uit te sluiten.

Behandeling van

De ziekte van Whipple in welk stadium dan ook, vereist systemische antibacteriële therapie, het was het begin van het gebruik van antimicrobiële middelen in de tijd toegestaan ​​om de dodelijkheid van deze pathologie te verminderen. Voorgeschreven antibiotica moeten bactericide werken, het is goed om in alle weefsels, in de gewrichtsvloeistof en in de vloeistof te dringen.

Volgens moderne klinische aanbevelingen omvat de behandeling van de ziekte van Whipple:

• De startperiode( de eerste 2 weken van de therapie), waarbij de voorkeur wordt gegeven aan parenterale toediening van antibacteriële geneesmiddelen. Ceftriaxon( 2 g / dag) of meropenem( 3 g / dag) of een combinatie van benzylpenicilline( 12 miljoen eenheden / dag) met streptomycine( 1 g / dag) kan worden gebruikt.
• Ondersteunende behandeling( in het volgende jaar, soms tot 2 jaar).Meestal wordt co-trimoxazol gebruikt, wanneer tekenen van verzet van de patiënt verschijnen, worden ze overgebracht naar een combinatie van doxycycline en hydroxychloroquine. En in aanwezigheid van neurologische symptomen wordt het behandelingsregime aangevuld met sulfadiazine tot 4 mg / dag.

Indien nodig wordt symptomatisch toegevoegd aan een dergelijke etiotropische behandeling. Het kan gericht zijn op het corrigeren van schendingen van het waterzoutmetabolisme en een tekort aan vitamines en basisvoedingsstoffen, waardoor de bestaande symptomen worden verlicht. In de beginfasen van de behandeling is een dieet noodzakelijk.

Voorspelling

Zonder de juist geselecteerde antibioticatherapie is de ziekte van Whipple ondubbelzinnig dodelijk. De introductie van antimicrobiële middelen in het behandelingsschema is effectief, zelfs in het stadium van generalisatie van de infectie. Op dit moment is de prognose voor de ziekte van Whipple over het algemeen gunstig.

Tegen de achtergrond van adequate antibioticatherapie neemt de intensiteit van darmaandoeningen en koorts gewoonlijk af aan het einde van de eerste behandelingsweek. Binnen een maand is het articulaire syndroom genivelleerd, er is een positieve dynamiek in het geval van oogschade. Het algehele welzijn verbetert snel, gewichtstoename begint. Maar neurologische symptomen kunnen zelden volledig worden geëlimineerd, hoewel ze geleidelijk kunnen verzachten tegen een achtergrond van langdurige combinatietherapie.

Zelfs met een goede respons op antibacteriële behandeling en naleving door de patiënt van alle medische aanbevelingen, is de ontwikkeling van recidieven, waarvan de behandeling wordt uitgevoerd volgens het schema voor het starten van antibacteriële therapie, niet uitgesloten.

Momenteel wordt de selectie van effectieve en effectieve methoden voor diagnose en behandeling van de ziekte van Whipple voortgezet.

De arts-gastro-enteroloog E. N. Zinovieva presenteert het rapport over het onderwerp "Ziekte van Whipple":