Auto-immune hepatitis

Hepatitis (ontsteking) van de lever van auto-immune etiologie werd voor het eerst beschreven in 1951 in een groep jonge vrouwen. Het belangrijkste onderscheidende kenmerk was dan ook een hoog gehalte aan gammaglobulinen en een goede reactie op de behandeling met adrenocorticotroop hormoon.

Moderne opvattingen over auto-immune hepatitis aanzienlijk uitgebreid, dankzij de onthulling van de geheimen van immunologie. De oorspronkelijke oorzaak van de ziekte, die leidt tot de productie van antilichamen in serum, blijft echter onduidelijk.

De ziekte wordt gekenmerkt door een chronisch beloop met periodes van exacerbaties en een aanzienlijk risico van overgang naar cirrose van de lever. Cure het is nog niet mogelijk, maar de combinatie van cytostatica en steroïde hormonen kan het leven van patiënten verlengen.

overwicht

Auto-immune hepatitis verwijst naar zeldzame ziekten. In Europese landen zijn er 16-18 gevallen per 100.000 inwoners. Volgens de gegevens van 2015 bereikt het in sommige landen 25. Vrouwen zijn driemaal vaker ziek dan mannen (sommige auteurs geloven dat 8 keer). Onlangs is de groei van de ziekte bij zowel mannen als vrouwen gedocumenteerd.

Statistieken onthulden twee "piek" detectiepercentages:

• onder jongeren 20-30 jaar;
• dichter bij de ouderdom in 50-70 jaar.

Studies tonen aan dat er in Europa en Noord-Amerika, het aandeel van de auto-immune hepatitis, een vijfde van alle chronische hepatitis B, en in Japan het groeit tot 85%. Misschien komt dit door een hoger niveau van diagnose.

Het vereenvoudigde schema van pathogenese is aanzienlijk verouderd en beantwoordt niet veel vragen

Hoe verandert het hepatische weefsel?

Histologische analyse bepaalt de aanwezigheid in de lever van ontsteking en necrose gebieden rond de aderen (periportaal). Het beeld van hepatitis wordt uitgedrukt door brugnecrose van het leverparenchym, een grote opeenhoping van plasmacellen in infiltraten. Lymfocyten kunnen op portaalwegen follikels vormen en omliggende levercellen veranderen in glandulaire structuren.

Lymfatische infiltratie bevindt zich in het midden van de lobben. Ontsteking zich uitstrekt tot de galwegen en cholangioles portal darmkanaal, maar niet septum en interlobulaire beweegt veranderen. In hepatocyten gedetecteerd vet- en hydropische degeneratie van de cellen zijn gevuld met vet vacuolen en insluitingen uit de vloeistof.

Welke aandoeningen van de immuunrespons veroorzaken hepatitis?

Immunologen onderzoek vond dat het eindresultaat van immuun herschikkingen is een scherpe daling van immuunregulatie werkwijzen ter hoogte van weefselcellen. Als een resultaat, antinucleaire antilichamen tegen gladde spiercellen, verschijnen lipoproteïnen in het bloed. Vaak worden schendingen gevonden, vergelijkbaar met systemische veranderingen in rode lupus erythematosus (LE-fenomeen). Daarom wordt de ziekte ook "lupoïde hepatitis" genoemd.

Veel menselijke antigenen zijn betrokken bij de reactie met antilichamen. Ze worden aangeduid met de alfabetische en digitale afkortingen van immunologen. Namen kunnen alleen voor specialisten iets betekenen:

• HLA,
• MHC,
• B14,
• DQ2,
• DR4,
• DR3,
• C4AQ0,
• AIRE-1.

Er wordt aangenomen dat de triggerende oorzaak van een auto-immuunproces aanvullende factoren kan zijn: virussen:

• hepatitis A, B, C;
• Epstein-Barr-virus;
• herpes (HHV-6 en HSV-1).

Deze rol wordt ook gespeeld door de vervalproducten van sommige medicijnen

Symptomen van auto-immune hepatitis

In de helft van de gevallen verschijnen de eerste symptomen van auto-immuunziekten op de leeftijd van 12 tot 30 jaar. De tweede "piek" verschijnt bij vrouwen na het ontstaan ​​van de menopauze. 1/3 deel wordt gekenmerkt door een acuut beloop en het onvermogen om onderscheid te maken tussen andere acute vormen van hepatitis in de eerste 3 maanden. In 2/3 gevallen heeft de ziekte een geleidelijke ontwikkeling.

Patiënten merken op:

• de groeiende zwaarte in het hypochondrium aan de rechterkant;
• zwakte en vermoeidheid;
• bij 30% van de jonge vrouwen stopt de menstruatie;
• mogelijk vergeling van de huid en sclera;
• vergroting van de lever en milt.

Karakteristieke symptomen van leverbeschadiging combinatie met immuunstoornissen uitgedrukt als volgt: huiduitslag, jeuk, colitis ulcerosa pijn en een verstoorde ontlasting progressieve thyroiditis (ontsteking van de schildklier), maagzweren.

Pathognomonische symptomen van hepatitis van allergische aard ontbreken, daarom is het tijdens de diagnostiek noodzakelijk om uit te sluiten:

• virale hepatitis;
• De ziekte van Wilson-Konovalov;
• andere alcoholische en niet-alcoholische leverbeschadiging (drughepatitis, hemochromatose, vetdystrofie);
• abnormale leverweefsel, die optreedt bij auto-mechanisme (primaire biliaire cirrose, scleroserende cholangitis).

Het begin van auto-immune hepatitis bij kinderen gaat gepaard met het meest agressieve klinische beloop en vroege cirrose. Al in het stadium van diagnose in de helft van de gevallen hebben kinderen cirrose van de lever ontwikkeld.

Een van de complicaties van het pathologische proces

Met welke analyses worden de waarschijnlijke pathologieën beoordeeld?

In de analyse van de bloedshow:

• Hypergammaglobulinemie met een afname van het aandeel albuminen;
• de toename in transferaseactiviteit is 5-8 maal;
• positieve serologische test voor LE-cellen;
• stof en antinucleaire antilichamen in het schildklierweefsel, het slijmvlies van de maag, nieren, glad spierweefsel.

Soorten auto-immune hepatitis

Afhankelijk van de serologische responsen, auto-antilichamen gedetecteerd, worden drie soorten ziekten onderscheiden. Het bleek dat ze verschillen van, uiteraard, de prognose reactie op therapeutische maatregelen en de keuze van optimale behandeling van autoimmuun hepatitis.

Type I- werd "anti-ANA-positief, anti-SMA" genoemd. In 80% van de patiënten antinucleaire antilichamen (ANA) of antigladkomyshechnye (SMA), meer dan de helft van de gevallen een positieve reactie op antineutrofielencytoplasmatische autoantilichamen van p-type (Ranca). Opvallend op elke leeftijd. Meestal - 12-20 jaar en vrouwen in de menopauze.

Bij 45% van de patiënten eindigt de ziekte gedurende 3 jaar zonder medische interventie met cirrose. Een tijdige behandeling biedt een goede respons op de behandeling met corticosteroïden. Bij 20% van de patiënten blijft langdurige remissie behouden, zelfs als de immunosupplementatiebehandeling wordt afgeschaft.

Type II- gekenmerkt door de aanwezigheid van antilichamen tegen cel microsomen en hepatocyten nieren, zogenaamde "anti-LKM-1 positieve". Ze worden bij 15% van de patiënten aangetroffen, vaker in de kindertijd. Kan worden gecombineerd in combinatie met een specifiek hepatisch antigeen. Adrift is agressiever.

Cirrose tijdens de driejarige observatie ontwikkelt zich 2 keer vaker dan in het eerste type. Meer resistent voor medicijnen. De afschaffing van drugs gaat gepaard met een nieuwe verergering van het proces.

Type III- "anti-SLA positief" voor het hepatische oplosbare antigeen en voor de lever-alvleesklier "anti-LP". Klinische symptomen zijn vergelijkbaar met virale hepatitis, hepatische biliaire cirrose, scleroserende cholangitis. Geeft cross-serologische reacties.

Waarom vinden kruisreacties plaats?

Het verschil in type suggereert dat het moet worden gebruikt bij de diagnose van auto-immune hepatitis. Dit wordt ernstig bemoeilijkt door kruisreacties. Ze zijn kenmerkend voor verschillende syndromen waarbij immuunmechanismen zijn betrokken. De essentie reacties - wijzigt stabiele verbinding van bepaalde antigenen en auto-antilichamen, het ontstaan ​​van nieuwe en bijkomende reacties op andere stimuli.

De oorsprong van kruisreacties blijft onbekend

Verklaarde een speciale genetische aanleg en de opkomst van een onafhankelijke ziekte, terwijl ze onontgonnen was. Bij auto-immuunhepatitis vertonen kruisreacties serieuze problemen bij differentiële diagnose met:

• virale hepatitis;
• hepatische biliaire cirrose;
• scleroserende cholangitis;
• cryptogene hepatitis.

In de praktijk zijn gevallen bekend van de overgang van hepatitis naar scleroserende cholangitis na enkele jaren. Het cross-sectionele syndroom met gal hepatitis is meer typisch voor volwassen patiënten en met cholangitis voor kinderen.

Hoe wordt de relatie met chronische hepatitis C beoordeeld?

Het is bekend dat het verloop van chronische virale hepatitis C wordt gekenmerkt door uitgesproken auto-allergische kenmerken. Vanwege dit, eisen sommige wetenschappers zijn identiteit met auto-immune hepatitis. Let daarnaast op de relatie van virale hepatitis C met verschillende extrahepatische immuunsignalen (bij 23% van de patiënten). De mechanismen van deze associatie zijn nog steeds onverklaarbaar.

Maar er is vastgesteld dat een bepaalde rol daarin wordt gespeeld door de reactie van proliferatie (toename van het aantal) lymfocyten, de afgifte van cytokinen, de vorming van auto-antilichamen en de afzetting van antigeen + antilichaamcomplexen in de organen. Een duidelijke afhankelijkheid van de frequentie van auto-immuunreacties op de genstructuur van het virus werd niet onthuld.

Het meest acceptabele beeld is dat het virus een activator (trigger) is voor de vorming van auto-immuunprocessen

Vanwege zijn eigenschappen gaat hepatitis C vaak gepaard met veel verschillende ziekten. Deze omvatten:

• herpes dermatitis;
• auto-immune thyroiditis;
• rode systemische lupus erythematosus;
• ulceratieve niet-specifieke colitis;
• nodale erytheem;
• vitiligo;
• netelroos;
• glomerulonefritis;
• fibroserende alveolitis;
• gingivitis;
• lokale myositis;
• hemolytische anemie;
• trombocytopenische idiopathische purpura;
• vlak korstmos;
• pernicieuze anemie;
• reumatoïde artritis en anderen.

Typische veranderingen in de handen van reumatoïde artritis

diagnostiek

De methodologische aanbevelingen van de internationale groep van deskundigen stellen criteria vast voor de waarschijnlijkheid van het diagnosticeren van auto-immune hepatitis. Betekenis van de markers van antilichamen in het serum van een patiënt is belangrijk:

• antinucleair (ANA);
• voor microsomen van de nieren en de lever (anti-LKM);
• om spiercellen glad te maken (SMA);
• leveroplosbaar (SLA);
• hepatische pancreatic (LP);
• asialo-glycoproteïne voor receptoren (hepatisch lectine);
• naar het plasmamembraan van hepatocyten (LM).

Het is noodzakelijk om de relatie van de patiënt met het gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen, bloedtransfusie, alcohol te elimineren. De lijst bevat ook een link naar infectieuze hepatitis (serummarkers).

Het niveau van immunoglobuline type G (IgG) en γ-globuline mag niet hoger zijn dan de normale 1,5 maal, het wordt gevonden in het bloed verhoogd transaminasen (asparaginezuur en alanine) en alkalische fosfatase.

Aanbevelingen rekening mee houden dat 38-95% van de patiënten met levercirrose en cholangitis geven dezelfde reactie op de markers. Voorgesteld wordt om ze te combineren met de diagnose van 'cross-syndroom'. In dit geval is het ziektebeeld van de ziekte gemengd (10% van de gevallen).

Voor galcirrose zijn de indicatoren van het kruisesyndroom twee van de volgende:

• IgG overschrijdt de norm met 2 keer;
• Alanine-aminotransaminase wordt 5 of meer verhoogd;
• antilichamen tegen glad spierweefsel worden gedetecteerd in titer (verdunning) meer dan 1:40;
• in de biopsie van de lever worden gestapte periportale necrose bepaald.

De toepassing van de indirecte immunofluorescentie techniek kan technisch gezien een vals-positieve respons op antilichamen geven. De reactie op het glas (invitro) is niet in staat om volledig te corresponderen met veranderingen in het lichaam. Hiermee moet in de studies rekening worden gehouden.

Voor het syndroom van adhesieve cholangitis zijn karakteristiek:

• tekenen van cholestase (galretentie) met fibrosering van buisvormige wanden;
• vaak is er een gelijktijdige ontsteking van de darm;
• cholangiografie - gal doorgankelijkheid studie van magnetische resonantie beeldvorming en percutaan chrespochechno retrograde wijze geopenbaard vernauwing ringvormige structuur binnen de galwegen.

Leverbiopsie toont veranderingen in de vroege stadia van kleine intrahepatische leidingen (zwelling en proliferatie of volledige verdwijning), gal stasis

Diagnostische criteria voor cross-sectioneel syndroom met cholangitis zijn:

• de groei van transaminasen en alkalische fosfatase;
• bij de helft van de patiënten is het niveau van alkalische fosfatase normaal;
• toename van de concentratie van immunoglobulinen van type G;
• detectie van serumantilichamen SMA, ANA, pANCA;
• typische bevestiging door cholangiografie, histologisch onderzoek;
• associatie met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.

Behandeling van auto-immune hepatitis

De taak van de therapie - het voorkomen van de progressie van de auto-proces in de lever, normalisering van alle soorten van het metabolisme, content immunoglobulinov.Patsientu alle leeftijden wordt aangeboden via voeding en levensstijl om de lasten voor de lever te verminderen. Lichamelijk werk moet beperkt zijn, de zieke persoon moet vaak kunnen rusten.

Strikt verboden receptie:

• alcohol;
• chocolade en snoep;
• vette variëteiten van vlees en vis;
• alle producten die vetten van dierlijke oorsprong bevatten;
• gerookte en scherpe producten;
• peulvruchten;
• zuring;
• spinazie.

aanbevolen:

• mager vlees en vis;
• granen;
• soepen, zuivel en groente;
• salades gekleed met plantaardige olie;
• yoghurt, kwark;
• fruit.

De methode om te braden is uitgesloten, alle gerechten worden gekookt in kookvorm of gestoomd. Bij een exacerbatie wordt aanbevolen om zes maaltijden per dag te organiseren, in de periode van remissie is er voldoende routine.

Problemen met medicamenteuze therapie

Het complexe pathogenetische mechanisme van de ziekte dwingt ons rekening te houden met de mogelijke invloed van de medicijnen zelf. Daarom hebben internationale experts klinische aanbevelingen opgesteld waarin indicaties voor de behandeling zijn vastgesteld.

Schema van therapie wordt individueel gekozen

Om een ​​therapiekuur te starten, moet de patiënt voldoende klinische symptomen en laboratoriumtekenen van pathologie hebben:

• Alanine transaminase is hoger dan normaal;
• asparagine - 5 keer hoger dan de normale waarde;
• gamma-globulines in serum zijn 2 maal verhoogd;
• kenmerkende veranderingen in biopsieën van leverweefsel.

Relatieve indicaties omvatten: de afwezigheid of zwakke expressie van symptomen, het niveau van gamma-globuline minder dan het dubbele van de norm, asparagine transaminase concentratie bereikt 3-9 standaarden histologie periportale hepatitis.

Gerichte behandeling is gecontra-indiceerd in de volgende gevallen:

• de ziekte heeft geen specifieke symptomen van een nederlaag;
• vergezeld van gedecompenseerde cirrose van de lever met bloeding uit de slokdarm van spataderen;
• Aspartische transaminase is minder dan drie normen;
• histologisch, inactieve cirrose, verminderd aantal cellen (cytopenie), portaaltype van hepatitis.

Als pathogenetische therapie worden glucocorticosteroïden gebruikt (methylprednisolon, prednisolon). Deze geneesmiddelen hebben een immunosuppressief (ondersteunend) effect op T-cellen. Verhoogde activiteit vermindert auto-immuunreacties tegen hepatocyten. Behandeling met corticosteroïden gaat gepaard met een negatief effect op de endocriene klieren, de ontwikkeling van diabetes;

• syndroom van "Cushing's";
• hypertensie;
• osteoporose van botten;
• menopauze bij vrouwen.

Budesonide is gevoeliger voor celreceptoren, minder geassocieerd met negatieve manifestaties

Eén type medicijn wordt voorgeschreven (monotherapie) of een combinatie met cytostatica (Delagil, Azathioprine). Contra-indicaties voor gebruik Azatioprima beschouwd individuele onverdraagzaamheid, verdenking van maligniteit, cytopenie, zwangerschap.

De behandeling wordt gedurende een lange tijd uitgevoerd, eerst worden grote doseringen toegepast en daarna schakelen ze over naar ondersteunende. Annulering wordt na 5 jaar aanbevolen, onder voorbehoud van bevestiging van aanhoudende remissie, inclusief biopsieresultaten.

Het is belangrijk om te overwegen dat positieve veranderingen in het histologisch onderzoek verschijnen 3-6 maanden na klinisch en biochemisch herstel. Het is noodzakelijk om al die tijd door te gaan met het nemen van medicijnen.

Bij een gestaag verloop van de ziekte omvatten frequente exacerbaties in het behandelingsregime:

• Cyclosporine A,
• Mycofenolaat mofetil,
• infliximab,
• Rituximab.

Bij het identificeren van een verband met cholangitis wordt Ursosan voorgeschreven met Prednisolon. Soms worden deskundigen eventueel gebruik voor de behandeling van auto-immune hepatitis interferon preparaten op basis van de antivirale werking:

• Roferon A,
• Pegasys,
• IFN,
• Alfaferon,
• Intron A,
• PegIntron.

De preparaten bevatten aminozuren die qua samenstelling het dichtst bij humaan interferon liggen

Bijwerkingen zijn onder meer depressieve toestand, cytopenie, thyroiditis (bij 20% van de patiënten), de verspreiding van infecties naar organen en systemen. Bij afwezigheid van werkzaamheid van therapie gedurende een periode van vier jaar en de aanwezigheid van frequente terugvallen, is de enige behandelingsmethode levertransplantatie.

Welke factoren bepalen de prognose van de ziekte?

De prognose van het beloop van auto-immune hepatitis wordt voornamelijk bepaald door de activiteit van het ontstekingsproces. Om dit te doen met behulp van traditionele biochemische bloedonderzoek: aspartaataminotransferase activiteit 10 keer hoger dan normaal, is er een significante stijging van de index gammaglobuline.

Het blijkt dat indien het niveau groter is dan de normale asparagine transaminase 5 maal en met immunoglobulines van het type E 2 maal hoger dan 10% van de patiënten kunnen verwachten ten overleven.

Met lagere criteria voor inflammatoire activiteit zijn de indicatoren gunstiger:

• Gedurende 15 jaar kan 80% van de patiënten leven, gedurende deze periode, de helft gevormd levercirrose;
• Met de betrokkenheid van centrale aders in de ontsteking en de leverlobben sterft 45% van de patiënten binnen vijf jaar, 82% van hen heeft cirrose.

De vorming van cirrose bij auto-immune hepatitis wordt als een ongunstige prognostische factor beschouwd. 20% van deze patiënten sterft binnen twee jaar na het bloeden, 55% kan 5 jaar leven.

Zeldzame gevallen niet gecompliceerd door ascites en encefalopathie, om goede resultaten op behandeling met corticosteroïden te geven in 20% van de patiënten. Ondanks talrijke studies wordt de ziekte als ongeneeslijk beschouwd, hoewel er gevallen van zelfgenezing zijn. Er wordt actief gezocht naar methoden om leverbeschadiging te vertragen.