Whipple hastalığı

Whipple hastalığı, enfeksiyöz kökenli nadir görülen bir çok sistemli patolojidir. En yaygın olanı genel pratisyenler (terapistler) ve gastroenterologlar, çünkü en yaygın Bir uzmana primer tedavi için neden eklem hasarı ve gastrointestinal belirtileri olur yolu.

Daha önce, Whipple hastalığı vakaların% 100'ünde öldürücü olmuştur, ancak şimdi uygun bir prognoza sahiptir. Yeterince seçilen antibiyotik rejimleri sadece hastaların hayatını kurtarmaya değil aynı zamanda hastalığın şiddetli aşamalarında bile kalitesini önemli ölçüde artırmaya izin verir.

Tarihsel Arkaplan

Whipple hastalığı fekal-oral yolla bulaşan bakteriyel bir hastalıktır.

Whipple hastalığı, uzun zaman önce bağımsız bir patoloji olarak tanımlanmıştır, adı geçen ilk İngiliz patolog George H. adıyla adlandırılmıştır. George Hoit Whipple. 1907'de, hastanenin klinik bir vakasının postmortem patolojik anatomik analizi ile bir makale yayınladı. Hopkins'de.

D. Whipple, 36 yaşında bir hastanın, ölümünden 5 yıl önce olan organlarında olağandışı değişimlerden oluşan bir kompleks keşfetti. ateş, artmış lenf düğümleri, kalıcı öksürük, kronik ishal ve ilerleyici kilo kaybı muzdarip. Tanımlandı:

• tüm seröz membranların (polyserosite) yenilgi belirtileri;
• karın boşluğunda önemli sayıda lenf nodu genişlemesi;
• bağırsak ve lenfoid dokunun duvarında lipitlerin atipik birikimi;
• Makrofaj hücrelerinin sayısında ve arjifilik çubuk şekilli inklüzyonları olan köpüklü yapıların görünümünde belirgin bir artış.

Whipple, tanımlanan hastalık bağırsak lipodistrofisini çağırdı ve enfeksiyöz olduğunu ileri sürdü. Fakat bu patolojinin etiyolojisi, ancak 20. yüzyılın ikinci yarısında güvenilir bir şekilde tespit edildi ve antibiyotik tedavisinden olumlu sonuçlar alındıktan sonra.

Günümüzde, ICD-10'a göre, Whipple hastalığı, sindirim sistemi hastalıklarının sınıfına aittir ve kod numarası K tarafından kodlanır. Gerekirse, 90.8, ekstra kodların gelişimini göstermek için ek kodlar da kullanılır. tezahürleri. Şu anda, sadece 1000'den fazla vaka teyit edilmiş ve tıp literatüründe Whipple hastalığı semptomları olan hastaların sadece 2000 gözlemi tanımlanmıştır.

etiyoloji

Whipple, lenf düğümlerindeki ve bağırsak duvarındaki karakteristik değişiklikleri tanımladı ve hastalığı ayrı bir nosolojik birim olarak tanımladı, fakat bakteriyel etiyolojisini kanıtlamak için, spiroketlere benzer ince bağırsağın dokularına işaret etmesine rağmen, bunu yapamadı. mikroorganizmalar. Whipple yanlışlıkla hastalığın nedenine inanıyordu - lipid metabolizmasının ihlali.

1949'da, lenf nodlarının biyopsisi ile PAS-pozitif makrofajlar olarak adlandırılan, köpüklü sitoplazmadaki inklüzyonlar bakteriyel hücre çürümesi ürünlerine benzerdir. Hastalığın bakteriyel yapısı da masif antibakteriyel tedavinin olumlu sonuçlarıyla doğrulandı. Bazı araştırmacılar makrofajlarda çubuk şeklinde bakteriyel inklüzyonlar tespit ettiler, ancak bunları doğrulayamadılar.

Etken madde, daha sonra, bir polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak, 20. yüzyılın sonlarında belirlendi. Aktinomiset ailesinin biriyle ilişkili bir gram-pozitif bakteri olarak ortaya çıktılar. Tropheryma whipplei (T.) olarak adlandırıldı. Yunanca gelen whipplei veya TW). kelimeler trophe - yiyecek, eryma - bariyer.

Tropheryma whipplei, x, um (bazen yukarı, um) büyüklüğünde dikdörtgen bir şekle ve 3 katmanlı bir hücre duvarına sahiptir. Bu bakterinin küçük genomu, tek bir halka kromozomunda bulunur ve yüzey antijenleri, insan doku antijenlerine benzerdir ve bu nedenle, belirgin bir bağışıklık tepkisini kışkırtmaz. Bu, hastalığın patogenezinde önemli bir noktadır.

epidemioloji

Tropheryma whipplei yaygın bir bakteri olup, hala en büyük vaka sayısı Kuzey Amerika ve Orta Avrupa nüfusuna aittir. Aynı zamanda, sadece bazı suşlar insanlar için patojeniktir ve vücuda girişleri her zaman hastalığın gelişimine yol açmaz. Tropheryma whipplei genellikle mutlak sağlıklı insanların dışkılarından ekilir.

Whipple hastalığının yaygınlığı milyon nüfus başına yaklaşık -1 vakadır. Şu anda dünyada sadece 1000 bölüm resmi olarak tescil edilmiş (ve onaylanmıştır). Olguların% 80'i 40-50 yaşlarındaydı. Aynı zamanda, popülasyonda belirli sayıda sağlıklı taşıyıcı olduğu varsayılmaktadır, bunların çoğu büyük olasılıkla çocukluktan beri enfekte olmuştur. Ancak organizmalarında normal konakçı-enfeksiyon bağışıklık cevabı, nedensel ajanın aktif olarak yayılmasına ve yayılmasına izin vermez.

Patogenez. Bağışıklık bozukluklarının rolü

Bir kişinin enfeksiyonu fekal-oral yolla oluşur. Gastrointestinal sistemin duvarları boyunca nüfuz etmek için etken madde, mukozal kusurların varlığını gerektirmez. Büyük olasılıkla giriş kapıları ince bağırsağın dokularıdır, burada en belirgin değişiklikler kaydedilmiştir. Bu durumda, enterositler (bağırsak mukozasının hücreleri) esas olarak etkilenmez, ana bozukluklar dokuların kalınlığında ve bölgesel mezenterik (mezenterik) lenf düğümlerinde ortaya çıkar.

Reprodüksiyon ve dağıtım için Tropheryma whipplei bağışıklık sisteminin özel hücrelerini gerektirir - makrofajlar. Whipple hastalığının patogenezinin anahtarı olan işleyişlerinin ihlalidir.

Normalde, makrofajlar vücuda nüfuz eden yabancı hücreleri yakalar, onları dışa akacak şekilde çevreler ve daha sonra sitoplazmalarına daldırırlar. Bu süreç, amiplerin beslenmesine benzemekte ve fagositoz olarak adlandırılmaktadır. Sonuç olarak, patojenler makrofajın sitoplazması içindeki bir şişede görülür, burada enzimler tarafından öldürülür ve yarılırlar. Ama Tropheryma whipplei ile, bu koruyucu mekanizma çalışmaz.

Whipple hastalığının gelişiminde ön koşulun, ilk olarak enfekte olmuş bir kişide bulunan belirli bağışıklık bozuklukları olduğuna inanılmaktadır. Böyle bir kusur çok spesifiktir ve diğer enfeksiyonların gelişme riskini artırmaz. T.'nin tanıtılmasından sonra ortaya çıkan diğer bağışıklık bozuklukları tarafından desteklenmektedir. whipplei.

• Whipple hastalığında makrofajlar patojeni fagositoz yapma yeteneğini korur, ancak daha sonra onları sıvılaştırmaz (çözemez). Bu nedenle, Tropheryma whipplei, bu bağışıklık hücrelerinin sitoplazmasında canlı kalmaya değil, aynı zamanda aktif olarak çoğalmaya da fırsat verir. Gerçekte, makrofajlar, bir bakteri ve bakteri için bir taşıyıcı haline gelirler ve vücutta yayılma koşulları (yaygın yayılma) yaratırlar.
• CD4 ve CD8 T-lenfositlerinin düzenleyici alt popülasyonları arasındaki orandaki bir değişiklik.
• Makrofajların ve bazı diğer bağışıklık hücrelerinin, yüzey antijenleri Tropheryma whipplei'nin tanınmasının ihlali nedeniyle spesifik antikorlar üretme kabiliyetlerini azaltmak.
• Makrofaj lizisinin üretkenliğini azaltan ve aynı zamanda patojenin genomunun çoğalmasını destekleyen interleukin-16 (IL-16) üretiminin aktivasyonu. Bu sitokinin kandaki konsantrasyonu ne kadar yüksekse, hastalık aktivitesi o kadar yüksektir.

Bütün bu immünolojik bozukluklar, Whipple hastalığında enfeksiyonun genelleşmesine katkıda bulunur. Bu nedenle, semptomlar kronik, ilerleyici ve multisistemiktir.

Ana semptomların gelişim mekanizması

Whipple hastalığının zorunlu bir işareti, ince bağırsağın duvarlarının tahrip edilmesidir. Bunlar, bağırsak villusundan lenf drenajını ve yağların asimilasyon sürecini önemli ölçüde kötüleştiren çok sayıda büyük hatalı makrofaj kümeleri tarafından infiltre edilir. Sonuç olarak, tüm besin maddelerinin malabsorbsiyonu (panmalabsorpsiyon sendromu) ilgili bağırsak semptomları ile gelişir ve yağlı inklüzyonlar dokulara yerleşmeye başlar. Bağırsakların etkilenen alanları gerilir ve yoğunlaşır, bu bölgelerdeki villikler kısalır ve kalınlaşır.

Emilen bakteri makrofajları vücut boyunca göç eder, doku bariyerlerinin üstesinden gelir ve diğer organlarda yağ içeren infiltratlar oluşturur. Seröz zarların çökeltilmesi, serozitlerin ve poliartritin gelişmesine yol açarlar. Ve birkaç vakada, bu semptomatolojinin tekrarlayan ilerleyici bir karakteri vardır ve hastalığın tipik bağırsak bulgularından önce gelir.

Hastalığın belirli bir aşamasında, etkilenen makrofajlar kan-beyin bariyerine nüfuz eder. Beyinde meydana gelen değişiklikler şunları içerir:

• Farklı kalibrelerin damarları boyunca beyin dokusunun infiltrasyonu. Hem beyaz hem de gri cevherde çok farklı kalibreli yenilgi odakları oluşur.
• Periferdeki astrositozlu mikroglial nodüllerin korteks ve subkortikal yapıları. Onları oluşturan hücreler PAS pozitif inklüzyonlar (makrofajların sitoplazmasında olduğu gibi) ve hatta bakterilerin kendileri içerir.
• Süreç büyüdüğünde, nöral ağ sürece dahil olur. Sinir süreçlerinin demiyelinizasyonu, hücrelerin vakumla kurutulması ve sitoplazmalarında bakteriyel inklüzyonların ortaya çıktığı görülmektedir. Beyin dokusunun miktarını aşamalı olarak azaltır, beynin üretkenliğini azaltır.

Nörolojik semptomları şiddetlendiren farklı lokalizasyonun mikrodolaşımının görülmesi de mümkündür. Bu, beyindeki küçük kalibreli damarların tıkanmasından dolayı embolik kardiyak (kardiyojenik) kökenlidir.

Tedavi olmadan, Whipple hastalığında patolojik değişiklikler sürekli ve hızlı bir şekilde ilerliyor, Hastanın ölümü, birden fazla kritik beyin bozukluğunun ve çoklu organın arka planında meydana gelir. hatası.

Klinik resim

Hastalığın erken evresinde, kişi eklemlerde ağrıya, periferik lenf düğümleri artar ve genel zehirlenme belirtileri gelişir.

Şu anda kuluçka döneminin süresi güvenilir olarak bilinmemektedir. Whipple hastalığında 3 klinik aşama vardır:

1. Spesifik olmayan belirtilerin başlangıç ​​evresi veya aşaması. Eklemler, periferik lenf düğümleri, eklemler, deri, kaslar, genel toksikasyon semptomları hasarı ile karakterizedir. sindirim yolu duvarının mutlaka meydana gelen yenilgiye rağmen çoğu durumda Whipple hastalığı, bağırsak dışı tezahürleri piyasaya sürülecek. Semptomlar ortaya çıkar ve yavaş yavaş büyür, mevcudiyetleri genellikle banal enfeksiyonlara veya hastanın varolan patolojisine bağlanır.
2. Genişlemiş veya abdominal evre, esas olarak bağırsak bozukluklarının gelişmesiyle karakterizedir. Aynı zamanda, halihazırda var olan semptomlar malabsorbsiyon sendromunun gelişmesi ile bozulmuş emilim ile ilişkilidir, karın ağrısı, kronik ishal (genellikle dışkıda sindirilmemiş yağ fazlalığına bağlı olarak steatorrhoea türüne göre), Yellenmek. Bu, artan hipovitaminoza ve anemiye yol açar, su ve mineral metabolizmasının ihlaline katkıda bulunur ve genellikle hastaları tüketir.
3. Enfeksiyonun genelleştirilmesi aşaması, birçok organın yenilgisiyle. ve kabuk gözleri - işlem tipik olarak kalp kapakçıkları, endokard, plevra, akciğer dokusu, merkezi sinir sistemi (beyin birincil olarak) içeriyordu. Yağlı infiltratların ve diğer lokalizasyonların görünümü dışlanmaz. Semptomlar polimorf hale gelir, artar. Durum sürekli olarak daha ağır hale geliyor ve yeterli tedavi görmüyor. Whipple hastalığı hasta kişinin ölümüne yol açıyor.

Hastalığın toplam süresi farklı olabilir. 1. ve 2. aşamaların toplam süresi 20-25 yıla ulaşabilir. Nörolojik semptomların eklenmesi - önemli bir ağırlık ve hastalığın açık bir ilerleyişini gösteren olumsuz bir işaret. Görünümlerinden sonra, evre 3 teşhis edilir, tedavi olmaksızın bu aşamanın süresi genellikle 5 yılı geçmez.

Aynı zamanda, bazen karakteristik bağırsak bozukluklarından önce nörolojik semptomlar tespit edilir. Bu, Whipple hastalığının teşhisinde bir dışlama kriteri değildir, ancak prognostik olarak istenmeyen bir semptom olarak kabul edilir.

Whipple hastalığının nörolojik belirtileri

Whipple hastalığı olan nörolojik semptomlar oldukça polimorfiktir. Doğası ve şiddeti, beyinde oluşan sızma ve kanamaların lokalizasyonuna ve büyüklüğüne, atrofik süreçlerin şiddetine bağlıdır.

Whipple hastalığının nörolojik belirtileri şunlardır:

• Artan entellektüel-zihinsel (bilişsel) düşüşsık sık bunama derecesine (dementia) ulaşır. Bozukluklar, enfeksiyöz ajanın çıkarılmasından sonra bile karakterde kortikal-subkortikaldir ve geri dönüşümsüzdür. Whipple hastalığı olan hastaların% 50'sinde zamanla değişen şiddetli bilişsel düşüşler gelişir.
• Genellikle miyoklonyum şeklinde hiperkinetik sendrom. Genellikle Mioritm okulofastsialnaya geliştirir - spontan sarkaç yakınsak (yakınsak) nistagmus ve alt çene ritmik hareketler, damakta, dudak, dil, göz kapağı bir arada. onlar hastaların yaklaşık% 20'sini gözlenen rağmen birçok doktorlar tarafından Böyle senkron miyoklonus Gözler ve yüz kasları, Whipple hastalığı semptomları için patognomonik olarak kabul edilmektedir. ritmik hiperkinezi ayrıca iskelet Mioritm gelişmesi söz bu durumda müdahil boyun kasları, bacaklarda çeşitli bölümleri, gövde olabilir.
• Supranükleer OftalmoplejiOlguların yaklaşık% 40-50'sinde teşhis edildi. Göz kürelerinin keyfi hareketinin, özellikle dikey bakışların bir parezi kısıtlamasıyla karakterizedir. Aynı zamanda çift görme (diplopi) ve şaşılık yoktur, refleks kombine hareketler korunur. Oftalmopleji sendromu, okülomotor kasların innervasyonundan sorumlu olan ve ilgili kranial sinirlerin çekirdeklerinin üzerinde bulunan sinir yapılarının yenilmesi ile ilişkilidir.
• Konvulsif Sendromjeneralize veya parsiyel epileptiform nöbetlerin gelişmesi ile.
• Hipotalamik bozukluklar. Polidipsi (aşırı su alımı), bulimia (kontrolsüz beslenme) olabilir aşırı miktarda yiyecek), çeşitli uykusuzluk türleri (uyku bozuklukları), cinsel bozukluklar, kadınlarda amenore. Hipotalamik bölgenin yenilgisinin klinik belirtileri, vakaların yaklaşık% 30'unda görülür.
• Serebellar ataksi. Değişen derecelerde, Whipple hastalığı olan neredeyse are hasta vardır.

Daha az yaygın olan kortikal görme bozuklukları, hemiparezi, düşük spastik paraparezi, hipokinezi neden miyelopati.

Olguların önemli bir yüzdesinde, ruhsal bozukluklar kaydedilmekte ve Whipple hastalığının farklı aşamalarında ortaya çıkabilir. Muhtemel anksiyete ve depresif durumlar, psikotik belirtiler.

tanılama

Whipple hastalığı olan kişilerin yarısı demansa kadar zeka bozukluğu geliştirir.

Whipple hastalığının doğrulanmasının ana yolu, ince bağırsağın biyopsisini incelemektir. Bu durumda, morfolojik olarak dokularda bulunur:

• Bir köpüklü sitoplazma ve kaba taneli inklüzyonlar ile CHC (veya PAS) -pozitif büyük makrofajlar tarafından oluşturulan intestinal mukoza intrinsik plağın infiltratlar.
• Kalınlaşma, kısalma ve bağırsak mukozasının villus şeklinin değiştirilmesi. Aşırı miktarda lenf ve yağlı kapanımlar ile klavat haline gelirler.
• İnce bağırsağın mukozasında ekstra ve hücre içi yağ birikimi.
• Hücre içi boşluk içinde ve hücrelerin içinde çubuk şekilli bakterilerin varlığı, esas olarak biyopsi örneğinin elektron mikroskobu ile ortaya çıkar.

Nedensel ajanı güvenilir bir şekilde doğrulamaya olanak tanıyan PCR yöntemini desteklemek için morfolojik araştırma önerilmektedir. Bunun için farklı biyolojik materyaller kullanılabilir: bağırsak, böbrekler, karaciğer, lenf düğümleri, beyin omurilik sıvısı ve sinovyal sıvının örnekleri. PCR, patomorfolojik incelemenin şüpheli ve yanlış negatif sonuçları ile bile hastalığın teşhis edilmesine izin veren yüksek bir duyarlılığa ve özgüllüğe sahiptir.

Diğer tüm araştırma yöntemleri sadece dolaylı ve spesifik olmayan verileri verir. Bu nedenle, genel klinik ve biyokimyasal kan testleri, koprogramlar, dokuların görselleştirme araçsal yöntemleri Whipple hastalığını doğrulamak veya dışlamak için bir yol olarak hareket edemez.

tedavi

Whipple hastalığı herhangi bir aşamada sistemik antibakteriyel tedavi gerektirir, bu patolojinin öldürücülüğünü azaltmaya izin verilen zamanda antimikrobiyal ajanların kullanımının başlangıcıdır. Öngörülen antibiyotikler bakterisidal bir etkiye sahip olmalı, tüm dokulara, eklem sıvısına ve liköre nüfuz etmek iyidir.

Modern klinik tavsiyelere göre, Whipple hastalığının tedavisi şunları içerir:

• Başlangıç ​​dönemi (tedavinin ilk 2 haftası), bu sırada tercih edilen antibakteriyel ilaçların parenteral uygulamasına verilir. Streptomisin (1 g / gün) ile seftriakson (2 g / gün) veya meropenem (3 g / gün) veya benzilpenisilin (12 milyon ünite / gün) kombinasyonu kullanılabilir.
• Destekleyici tedavi (bir sonraki yıl boyunca, bazen 2 yıla kadar). Çoğu zaman, ko-trimoksazol kullanılır, hasta direncinin belirtileri ortaya çıktığında, doksisiklin ve hidroksiklorokin kombinasyonuna transfer edilir. Nörolojik semptomların varlığında, tedavi rejimi 4 mg / gün'e kadar sülfadiazin ile desteklenir.

Gerekirse, bu tür etiyotropik tedavi semptomatik olarak eklenir. Mevcut semptomları hafifleterek, su-tuz metabolizması ihlallerini ve vitamin ve temel besinlerin eksikliğini düzeltmeyi amaçlayabilir. Tedavinin ilk aşamalarında, bir diyet gereklidir.

görünüm

Uygun seçilmiş antibiyotik tedavisi olmadan, Whipple hastalığı kesin olarak öldürücüdür. Antimikrobiyal ajanların tedavi şemasına dahil edilmesi, enfeksiyon genelleme aşamasında bile etkilidir. Günümüzde, Whipple hastalığının prognozu genellikle elverişlidir.

Yeterli antibiyotik tedavisinin arka planı karşısında, bağırsak bozukluklarının ve ateşin yoğunluğu genellikle tedavinin ilk haftasının sonunda azalır. Bir ay içinde artiküler sendrom düzleştirilir, göz hasarında pozitif dinamikler olur. Genel refah hızla iyileşir, kilo alımı başlar. Ancak nörolojik semptomlar nadiren tamamen ortadan kaldırılabilir, ancak uzun süreli kombinasyon terapisinin arka planına karşı yavaş yavaş yumuşayabilirler.

Antibakteriyel tedaviye ve tüm tıbbi önerilere uygun hasta uyumuna iyi bir yanıtla bile Başlangıç ​​antibakteriyelinin şemasına göre tedavisi gerçekleştirilen relapsların gelişmesi dışlanmamaktadır. tedavisi.

Günümüzde Whipple hastalığının etkili ve etkili tanı ve tedavi yöntemleri seçimi devam etmektedir.

Doktor-gastroenterolog E. N. Zinoviev "Whipple Hastalığı" konulu bir rapor sunuyor: