Whippleovu chorobu

Whippleova choroba je zriedkavá chronická multi-systémová patológia infekčného pôvodu. Najčastejšie to sú všeobecní lekári (terapeuti) a gastroenterológovia, pretože najčastejšou príčinou na primárnu liečbu špecialistovi sú príznaky poškodenia kĺbov a gastrointestinálneho traktu.

Skôr bola Whippleova choroba smrteľná v 100% prípadov, ale teraz má priaznivú prognózu. Adekvátne zvolené antibiotické režimy umožňujú nielen zachrániť život pacienta, ale aj výrazne zlepšiť jeho kvalitu aj v ťažkých štádiách ochorenia.

Historické pozadie

Whippleova choroba je bakteriálne ochorenie, ktoré sa prenáša cestou fekálne-orálnej.

Whippleova choroba bola nedávno identifikovaná ako samostatná patológia, je pomenovaná po názve prvého popísaného anglického patológa Georgea H. George Hoit Whipple. V roku 1907 vydal článok s postmortálnou patologickou anatomickou analýzou klinického prípadu nemocnice, Hopkins.

D. Whipple objavil súbor nezvyčajných zmien v orgánoch 36-ročného pacienta, ktorý trpel 5 rokov pred smrťou z horúčky, zvýšených lymfatických uzlín, pretrvávajúci kašeľ, chronická hnačka a progresívna strata hmotnosti. Bol identifikovaný:

• príznaky porážky všetkých sérových membrán (polyserozit);
• významné viacnásobné zväčšenie lymfatických uzlín v brušnej dutine;
• atypické ukladanie lipidov do steny čreva a lymfatického tkaniva;
• významné zvýšenie počtu makrofágových buniek a výskyt penových štruktúr s arogrofilnými vložkami v tvare tyčiniek.

Whipple nazval identifikovanú intestinálnu lipodystrofiu a naznačil, že je infekčná. Etiológia tejto patológie bola spoľahlivo zistená až v druhej polovici 20. storočia a už po získaní pozitívnych výsledkov antibiotickej liečby.

V súčasnej dobe podľa ICD-10 patrí Whippleova choroba do triedy chorôb tráviaceho systému a je kódovaná šifrou K 90.8, V prípade potreby sa na označenie vývoja extraintestinálnych prejavov používajú aj ďalšie kódy. V súčasnosti bolo potvrdených len vyše 1000 prípadov a v odbornej literatúre bolo opísaných len približne 2000 pozorovaní pacientov s príznakmi Whippleovej choroby.

etiológie

Whipple opísal charakteristické zmeny v lymfatických uzlinách a črevnej stene a identifikoval ochorenie ako samostatnú nosologickú jednotku, ale jednoznačne nemohol preukázať svoju bakteriálneho pôvodu, aj keď poukázal na prítomnosť tenkého čreva tkaniva podobným Špiroch mikroorganizmy. Whipple omylom veril, že príčina ochorenia - porušenie metabolizmu lipidov.

V roku 1949, sa biopsia lymfatických uzlín boli identifikované takzvané PAS-pozitívne makrofágy, penivý cytoplazma dutinky v ktorej sú produkty podobné bakteriálne bunkové úlomky. Bakteriálna povaha ochorenia bola tiež potvrdená priaznivými výsledkami masívnej antibakteriálnej terapie. Niekoľko vedcov zistil v makrofágoch v tvare tyčinky bakteriálne inklúzie, ale nemohol ich overiť.

Príčinná látka bola určená oveľa neskôr, na samom konci 20. storočia pomocou polymerázovej reťazovej reakcie. Ukázalo sa, že sú grampozitívne baktérie, ktoré súvisia s jednou z rodín aktinomycét. Bola nazývaná Tropheryma whipplei (T. whipplei alebo TW), ktoré pochádza z gréčtiny. slová trophe - potraviny, eryma - bariéra.

Tropheryma whipplei má podlhovastý tvar a 3-vrstvová veľkosť bunková stena je približne , h, mikrónov (niekedy až , mikrometrov). Malý genóm baktérie sa nachádza v jednej prstencovej chromozómu, a jeho povrchové antigény sú podobné s antigénmi ľudských tkanív a tak nevyvolávajú imunitnú reakciu vyjadrenú. To je dôležitý bod v patogenéze choroby.

epidemiológia

Tropheryma whipplei je všadeprítomná baktéria, ale stále najväčší počet prípadov patrí obyvateľom Severnej Ameriky a strednej Európy. Zároveň sú len niektoré kmene patogénne pre ľudí a ich vstup do tela nie vždy vedie k vzniku ochorenia. Tropheryma whipplei sa často vysieva z výkalov absolútne zdravých ľudí.

Prevalencia Whippleovej choroby je približne , -1 na milión ľudí. V súčasnosti je na svete oficiálne zaregistrovaných (a potvrdených) len asi 1000 epizód. 80% prípadov bolo mužov vo veku 40-50 rokov. Zároveň sa predpokladá, že v populácii existuje určitý počet zdravých nosičov, z ktorých mnohí boli s najväčšou pravdepodobnosťou infikovaní už v detstve. Ale normálna hostiteľská infekčná imunitná odpoveď v ich organizmoch neumožňuje, aby sa pôvodca agresívne šíril a šíril.

Patogenéza. Úloha imunitných porúch

Infekcia osoby nastáva cestou fekálne-orálnej. Kauzálny prostriedok na penetráciu cez steny gastrointestinálneho traktu nevyžaduje prítomnosť defektov sliznice. S najväčšou pravdepodobnosťou sú vstupné brány tkanivá tenkého čreva, tu sú najvýraznejšie zmeny. V tomto prípade nie sú hlavne ovplyvnené enterocyty (bunky črevnej sliznice), hlavné poruchy sa vyskytujú v hrúbke tkanív a v regionálnych mezenterických (mesenterických) lymfatických uzlinách.

Tropheryma whipplei na reprodukciu a distribúciu vyžaduje špeciálne bunky imunitného systému - makrofágov. Je to porušenie ich fungovania, ktoré je kľúčom k patogenéze Whippleovej choroby.

Zvyčajne makrofágy zachytávajú cudzie bunky prenikajúce do tela, obklopujú ich s výrastkami a potom sa ponorí do svojej cytoplazmy. Tento proces pripomína výživu améby a nazýva sa fagocytóza. V dôsledku toho sa patogény objavujú v liekovke vnútri cytoplazmy makrofágu, kde sú usmrtené a štiepené enzýmami. Ale s Tropheryma whipplei tento ochranný mechanizmus nefunguje.

Predpokladá sa, že predpokladom rozvoja Whippleovej choroby sú určité poruchy imunitného systému, ktoré sú na začiatku prítomné u osoby, ktorá sa stala infikovanou. Takáto chyba je veľmi špecifická a nevedie k zvýšenému riziku vzniku iných infekcií. Dopĺňa ho ďalšie poruchy imunity, ktoré vznikajú po zavedení T. whipplei.

• Makrofágy pri Whippleovej chorobe si zachovávajú schopnosť fagocytovať patogén, ale nemôžu potom skvapalniť (rozpustiť). Tropheryma whipplei preto má príležitosť nielen zostať životaschopná v cytoplazme týchto imunitných buniek, ale tiež sa aktívne množiť. V skutočnosti sa makrofágy stávajú zásobníkom a prepravcom baktérií a vytvárajú podmienky na ich šírenie (difúzne šírenie) v tele.
• Zmena pomeru medzi regulačnými subpopuláciami CD4 a CD8 T-lymfocytov.
• Zníženie schopnosti makrofágov a niektorých ďalších imunitných buniek produkovať špecifické protilátky, čo je spôsobené porušením rozpoznávania povrchových antigénov Tropheryma whipplei.
• Aktivácia produkcie interleukínu-16 (IL-16), ktorá znižuje produktivitu lýzy makrofágov a súčasne podporuje zvýšenú replikáciu genómu patogénu. Čím vyššia je koncentrácia tohto cytokínu v krvi, tým vyššia je aktivita ochorenia.

Všetky tieto imunologické poruchy prispievajú k zovšeobecneniu infekcie pri Whippleovej chorobe. Preto sú príznaky chronické, progresívne a multisystémové.

Mechanizmus vývoja hlavných symptómov

Povinnou známkou Whippleovej choroby je zničenie stien tenkého čreva. Sú infiltrované viacerými zoskupeniami veľkých nesprávne fungujúcich makrofágov, ktoré výrazne zhoršujú lymfodrenáž z črevných vĺn a proces asimilácie tukov. Výsledkom je malabsorpcia všetkých živín (panklampsorpčný syndróm) s príslušnými črevnými symptómami a tukové inklúzie sa začínajú usadzovať v tkanivách. Ovplyvnené oblasti čreva sú natiahnuté a zhustnuté, vily v týchto oblastiach sú skrátené a zahustené.

Absorbované baktérie makrofágov migrujú po celom tele, prekonávajú tkanivové bariéry a vytvárajú infiltráty obsahujúce tuk v iných orgánoch. Usadzujú sa na seróznych membránach, vedú k rozvoju seróz a polyartritídy. A v mnohých prípadoch má táto symptomatológia rekurentnú progresívnu povahu a predchádza typickým črevným prejavom ochorenia.

V určitom štádiu ochorenia postihnuté makrofágy prenikajú cez hematoencefalickú bariéru. Zmeny, ktoré sa vyskytujú v mozgu, zahŕňajú:

• Infiltrácia mozgového tkaniva pozdĺž ciev rôznych kalibrov. Viacero rôznych kalibrových ohniskov porážky sa vyskytuje v bielej aj šedej hmote.
• Výskyt mikrogliálnych nodulov s periférnou astrocytózou v kôre a subkortikálnych štruktúrach. Bunky, ktoré ich tvoria, obsahujú PAS pozitívne inklúzie (ako v cytoplazme makrofágov) alebo dokonca samotné baktérie.
• Keď proces narastá, neurónová sieť je zapojená do procesu. Demyelinizácia nervových procesov, vakuolácia buniek a výskyt bakteriálnych inklúzií v cytoplazme sa zaznamenajú. Postupne znižuje množstvo mozgového tkaniva, znižuje produktivitu mozgu.

Je tiež možné objaviť mikrocirkuláciu rôznych lokalizácií, ktorá zhoršuje neurologické symptómy. Je to spôsobené upchatím malých kalibrových ciev v mozgu s embolickým srdcovým (kardiogénnym) pôvodom.

Bez liečby pretrvávajú patologické zmeny Whippleovej choroby stále a rýchlo, smrť pacient je na pozadí viacerých kritických mozgových porúch a zlyhania viacerých orgánov.

Klinický obraz

V počiatočnom štádiu ochorenia má osoba bolesť v kĺboch, zvyšuje sa periférna lymfatická uzlina a objavujú sa príznaky všeobecnej intoxikácie.

Dĺžka inkubačnej doby v súčasnosti nie je spoľahlivo známa. Whippleova choroba má tri klinické štádia:

1. Počiatočná fáza alebo fáza nespecifických prejavov. Je charakterizovaná poškodením kĺbov, periférnych lymfatických uzlín, kĺbov, kože, svalov, všeobecných toxických príznakov. Napriek nutne dochádza porážke steny tráviaceho traktu, whippleho choroba vo väčšine prípadov, bude debutovať mimočrevné prejavy. Symptómy sa objavujú a rastú postupne, ich prítomnosť sa často pripisuje banálnym infekciám alebo existujúcej patológii pacienta.
2. Rozšírená alebo abdominálna fáza, charakterizovaná primárne vývojom intestinálnych porúch. Súčasné symptómy sú súčasne spojené s narušením absorpcie s rozvojom malabsorpčného syndrómu, bolesti bolesti brucha, chronická hnačka (zvyčajne typu steatorrhea v dôsledku prebytku nestrávené tuku v truse), nadúvanie. To vedie k zvýšeniu hypovitaminózy a anémie, prispieva k porušovaniu metabolizmu vody a minerálov a vo všeobecnosti ochudobňuje chorých.
3. Štádium generalizácie infekcie, s porážkou mnohých orgánov. Proces zvyčajne podieľa srdcovej chlopne, endokardu, pohrudnice, pľúcne tkanivo, centrálny nervový systém (primárne - mozog) a shell očnej buľvy. Nevylučuje sa výskyt mastných infiltrátov a iná lokalizácia. Symptóm sa stáva polymorfným a zvyšuje sa. Podmienka sa stáva čoraz ťažšia a bez primeranej liečby Whippleova choroba vedie k smrti chorého.

Celková dĺžka ochorenia môže byť odlišná. Celkové trvanie štádií 1 a 2 môže dosiahnuť 20-25 rokov. Nepriaznivé znamienko, ktoré naznačuje významné váženie a jasný priebeh ochorenia - pripojenie neurologických symptómov. Po ich výskyte sa diagnostikuje štádium 3, trvanie tohto štádia bez liečby zvyčajne nepresahuje 5 rokov.

Zároveň sa niekedy objavia neurologické symptómy pred charakteristickými črevnými poruchami. Toto neslúži ako kritérium vylúčenia pri diagnostikovaní Whippleovej choroby, ale považuje sa za prognosticky nepriaznivý symptóm.

Neurologické prejavy Whippleovej choroby

Neurologické symptómy s Whippleovou chorobou sú skôr polymorfné. Jej povaha a závažnosť závisí od lokalizácie a veľkosti infiltrátov a hemoragií, ktoré sa tvoria v mozgu, od závažnosti atrofických procesov.

Neurologické prejavy Whippleovej choroby zahŕňajú:

• Zvýšenie intelektuálneho a mnestického (kognitívneho) poklesu, často dosahujúc stupeň demencie (demenciu). Poruchy majú kortikálno-subkortikum a sú nezvratné aj po odstránení infekčného agens. Kognitívny pokles s rôznou závažnosťou sa časom vyvíja u 50% pacientov s Whippleovou chorobou.
• Hyperkinetický syndróm, zvyčajne vo forme myoklonia. Často sa vyvíja okulofastsialnaya Miorita - kombináciu spontánny kyvadla konvergujúci (konvergentné) nystagmu a rytmické pohyby dolnej čeľuste, mäkkého podnebia, pier, jazyka, očných viečok. Tieto synchrónne myoklonus buľvy a tvárové svaly od mnohých lekárov sú považované za Patognomická príznakov whippleho choroba, hoci oni pozorovali u približne 20% pacientov. Rytmický hyperkinéza sa môžu podieľať aj krčné svaly, rôzne oddelenia končatín, trup, v tomto prípade hovoríme o vývoji kostrové Miorita.
• Supranukleárna oftalmoplegia, diagnostikovaných v približne 40-50% prípadov. Je charakterizovaný obmedzením ľubovoľného pohybu očných lôpt, hlavne parézy vertikálneho pohľadu. Súčasne neexistuje dvojité videnie (diplopia) a strabizmus, sú zachované reflexné kombinované pohyby. oftalmoplegie syndróm je spojený s poškodením nervových štruktúr, ktoré sú zodpovedné za inervácie očných svalov a sú umiestnené nad príslušnými jadier hlavových nervov.
• Konvulzívny syndróms vývojom generalizovaných alebo čiastočných epileptiformných záchvatov.
• Poruchy hypotalamických stavov. Môžu sa vyskytnúť polydipsia (nadmerný prívod vody), bulímia (nekontrolovaná prílišná konzumácia vody množstvo potravy), rôzne typy nespavosti (poruchy spánku), sexuálne poruchy, amenorea u žien. Klinické príznaky poruchy hypotalamickej oblasti sa zaznamenajú približne v 30% prípadov.
• Cerebelárna ataxia. V rôznej miere existujú takmer ¼ pacientov s Whippleovou chorobou.

Menej časté sú poškodenie zraku, hemiparéza, myelopatia spôsobená nižšou spastickou paraparézou, hypokinéza.

Vo významnom počte prípadov sú zaznamenané duševné poruchy a môžu sa vyskytnúť v rôznych štádiách Whippleovej choroby. Možné úzkosti a depresívne stavy, psychotické príznaky.

diagnostika

Polovica ľudí s Whippleovou chorobou rozvinie poruchy inteligencie až po demenciu.

Hlavnou cestou na potvrdenie Whippleovej choroby je štúdium biopsie tenkého čreva. V tomto prípade sa morfologicky nachádzajú v tkanivách:

• Infiltráty vnútornej dosky črevnej sliznice, ktoré sú tvorené veľkými makrofágmi pozitívnymi na CHC (alebo PAS) s penovou cytoplazmou a hrubozrnnými inklúziami.
• Zahusťovanie, skrátenie a zmena tvaru vilu črevnej sliznice. Stávajú sa klavatmi, s nadmernými množstvami lymfatických a mastných inklúzií.
• Extra a intracelulárna akumulácia tuku v sliznici tenkého čreva.
• Prítomnosť baktérií v tvare tyčinky v medzibunkovom priestore a vnútri buniek, ktorá sa odhaľuje hlavne elektrónovou mikroskopiou vzorky biopsie.

Morfologický výskum sa odporúča doplniť metódu PCR, ktorá umožňuje spoľahlivé overovanie pôvodcu. Na tento účel sa môže použiť iný biologický materiál: biopsie čreva, obličky, pečeň, lymfatické uzliny, vzorky cerebrospinálnej tekutiny a synoviálnej tekutiny. PCR má vysokú citlivosť a špecifickosť, čo umožňuje diagnostikovať ochorenie aj s pochybnými a falošne negatívnymi výsledkami pateromorfologického vyšetrenia.

Všetky ostatné metódy výskumu poskytujú len nepriame a nešpecifické údaje. Preto všeobecné klinické a biochemické krvné testy, koprogramy, inštrumentálne metódy vizualizácie tkanív nemôžu pôsobiť ako spôsob, ako potvrdiť alebo vylúčiť Whippleovu chorobu.

liečba

Whippleova choroba v ktoromkoľvek štádiu vyžaduje systémovú antibakteriálnu terapiu, je to začiatok používania antimikrobiálnych látok vo svojom čase, aby sa znížila letalita tejto patológie. Predpísané antibiotiká musia mať baktericídny účinok, je dobré preniknúť do všetkých tkanív, do tekutiny spojky a do tekutiny.

Podľa moderných klinických odporúčaní liečba Whippleovej choroby zahŕňa:

• Počiatočné obdobie (prvé 2 týždne terapie), počas ktorého sa uprednostňuje parenterálne podávanie antibakteriálnych liekov. Môže sa použiť ceftriaxón (2 g / deň) alebo meropeném (3 g / deň) alebo kombinácia benzylpenicilínu (12 miliónov jednotiek / deň) so streptomycínom (1 g / deň).
• Podporná liečba (počas nasledujúceho roka, niekedy až do 2 rokov). Najčastejšie sa používa ko-trimoxazol, keď sa objavia príznaky rezistencie pacientov, prenesú sa do kombinácie doxycyklínu a hydroxychlórchinu. A za prítomnosti neurologických symptómov je liečebný režim doplnený sulfadiazínom až na 4 mg / deň.

V prípade potreby sa takáto etiotropická liečba pridáva symptomaticky. Môže byť zameraná na nápravu porúch metabolizmu vody a soli a nedostatku vitamínov a základných živín, čo zmierňuje existujúce symptómy. V počiatočných štádiách liečby je potrebná strava.

výhľad

Bez správne zvolenej antibiotickej liečby je Whippleova choroba jednoznačne smrteľná. Zavedenie antimikrobiálnych látok do schémy liečby je účinné aj vo fáze generalizácie infekcie. V súčasnosti je prognóza Whippleovej choroby všeobecne priaznivá.

Na pozadí primeranej antibiotickej liečby intenzita črevných porúch a horúčka zvyčajne klesá do konca prvého týždňa liečby. Počas jedného mesiaca sa zmierňuje artikulárny syndróm, v prípade poškodenia očí je pozitívna dynamika. Celková pohoda sa zlepšuje rýchlo, začína sa zvyšovať hmotnosť. Ale neurologické symptómy môžu byť zriedkavo úplne eliminované, aj keď môžu postupne zmäkčovať na pozadí dlhodobej kombinovanej liečby.

Aj pri dobrej reakcii na antibakteriálnu liečbu a dodržiavaní všetkých lekárskych odporúčaní pacientom, je vylúčený vývoj relapsov, ktorých liečba sa uskutočňuje podľa schémy počiatočnej antibakteriálnej liečby.

V súčasnosti pokračuje výber účinných a účinných metód diagnostiky a liečby Whippleovej choroby.

Doktor-gastroenterológ E. N. Zinoviev predstavuje správu na tému "Whipple's disease":