Doença de Fabry: causas, sintomas, tratamento

Doença de Fabry (ceramida triexocitose, doença de Anderson, angioqueratoma universal difuso, lipidose distônica hereditária) - esta é uma doença metabólica hereditária associada ao acúmulo de glicoesfingolipídeos (uma espécie de gordura) em algumas células do corpo direitos. Na maioria das vezes a doença se manifesta como uma deficiência visual, alterações específicas da pele na forma de angiokera, insuficiência renal, problemas cardíacos, danos ao sistema nervoso. A doença é progressiva e encurta a expectativa de vida. No entanto, até o momento, houve progresso significativo no tratamento da doença com o auxílio da terapia de substituição. A partir deste artigo você pode aprender sobre as causas, sinais e métodos de tratamento da doença de Fabry.

A doença de Fabry é conhecida desde 1898, quando foi descrita pela primeira vez pelos médicos Fabry e Anderson, cujo nome eles carregam. Esta é uma doença muito rara, sua prevalência varia de 1: 117.000 a 1: 476.000 habitantes.

A doença refere-se a doenças de acumulação lisossomal. Na doença de Fabry, há uma deficiência ou uma diminuição na atividade da enzima lisossomo α-galactosidase A. Por causa disso, os glicoesfingolipídeos não são completamente clivados. Produtos intermediários do metabolismo da gordura (globotriaosilceramida e galabiosilceramida) são depositados em vários órgãos e tecidos, causando distúrbios em sua função. Em primeiro lugar, a acumulação ocorre nas células endoteliais e musculares lisas dos vasos sanguíneos, células renais, músculo cardíaco, sistema nervoso central, células da córnea.

Causas

No coração da doença está um defeito genético do cromossomo X sexual. Em uma das seções deste cromossomo, informações sobre a enzima α-galactosidase A são codificadas. Se uma mutação ocorre, isso leva a uma diminuição na quantidade dessa enzima ou a uma diminuição de sua atividade.

Um defeito tem natureza recessiva de herança. O que isso significa? Como o sexo masculino tem apenas um cromossomo X (e o segundo - Y), em meninos com um cromossomo X patológico, o quadro clássico da doença sempre se desenvolve. Um homem doente passará necessariamente o cromossomo X mutante a todas as suas filhas, sem exceção (isto é, em 100% dos casos), mas seus filhos serão saudáveis.

As mulheres têm dois cromossomos X. Se uma delas é mutante, então essas mulheres desenvolvem manifestações clínicas, mas são menos pronunciadas, desenvolvem-se mais tardiamente e progridem mais lentamente, quase sempre formas atípicas da doença. Se a mulher tem os mesmos cromossomas mutantes X, um do pai, o outro da mãe (a probabilidade de é praticamente zero, dada a prevalência da doença), então o quadro clássico também se desenvolve Doença de Fabry. Uma mulher pode transmitir um cromossomo X mutante para seus filhos e suas filhas (na presença de um cromossomo X mutante, a probabilidade é de 50%).

Sintomas

Uma das manifestações da doença de Fabry pode ser acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico.

Duas formas da doença são conhecidas:

• clássico: com início na infância e adolescência, com disfunção de múltiplos órgãos;
• atípico: com início tardio e lesão isolada de um órgão (por exemplo, rim ou coração).

Embora a doença seja herdada, suas manifestações, mesmo entre membros da mesma família, são diferentes. Ou seja, não é necessário que um paciente observe simultaneamente todos os sintomas da doença. Na maioria dos casos, com a forma clássica da doença de Fabry, os sintomas de vários órgãos e sistemas aparecem gradualmente, à medida que a doença progride.

Com a forma clássica da doença, pela primeira vez, faz-se sentir na infância (geralmente até 10 anos).

Quais são os sinais clínicos de danos em órgãos e sistemas no caso da doença de Fabry? Pode ser:

• manifestações cutâneas: os chamados angiokeratomes. Essas manchas na pele alguns milímetros de diâmetro de cores diferentes, de vermelho a azulado. As manchas podem ser planas ou ligeiramente salientes acima do nível da pele. Localizam-se normalmente nas nádegas, quadris, na virilha, no umbigo, nos dedos, nos joelhos e cotovelos, menos muitas vezes - na cara na forma de uma "borboleta". Ao pressionar, as manchas não desaparecem. Em si mesmos, a presença deles não causa problemas para o paciente, exceto por um defeito cosmético. Aparecem na infância e gradualmente aumentam de tamanho à medida que envelhecem. Talvez o aparecimento de tais manchas na membrana mucosa da boca e conjuntiva. Em sua estrutura, os angioceratomas são vasos sanguíneos dilatados cobertos com várias camadas de pele;
• Polineuropatia: um sinal muito característico da doença de Fabry. Eles se manifestam da seguinte forma: os pacientes estão preocupados com a queimação e dor intensa nas extremidades. A dor ocorre com uma ligeira irritação da dor, com uma ligeira alteração na temperatura ambiente (especialmente em resposta a água morna e quente). Juntamente com dores nas mãos e pés, há sensações de queimação, formigamento, rastejamento rastejando (parestesia), que por um longo tempo não passam, torturando pacientes. Além das dores constantes de natureza neuropática, podem surgir crises dolorosas: essas dores dolorosas nos membros que dão a outras partes do corpo, duração de alguns minutos a vários dias, acompanhada por um aumento na temperatura do corpo e VHS, não removidos, mesmo por narcóticos. As crises ocorrem em resposta a mudanças climáticas, estresse físico, aumento da temperatura corporal, estresse, ingestão de álcool. Outro sinal de polineuropatia na doença de Fabry é uma diminuição ou ausência de sudorese (hipo ou anidrose);
• lesões do sistema nervoso central: a principal causa do "sofrimento" do sistema nervoso central na doença de Fabry é a deposição de ceramidas nas paredes de vasos de pequeno calibre. Como resultado, há acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos. Às vezes, a doença faz sua estréia com o desenvolvimento de um derrame. Todos os casos de AVC em jovens são suspeitos da doença de Fabry. Os acidentes vasculares cerebrais causam paralisia, inteligibilidade prejudicada e compreensão da fala, coordenação prejudicada, síndrome convulsiva. Se a falta de suprimento sanguíneo para o tecido cerebral se desenvolver gradualmente, então o paciente se deteriora gradualmente memória, os processos mentais são retardados, pode haver uma violação do comportamento e do surgimento de mental distúrbios;
• derrota dos rins: começa com uma ligeira perda de proteína na urina (proteína normal com urina não é excretada). Este fenômeno é chamado proteinúria. Gradualmente, a proteinúria aumenta, uma quantidade significativa de proteína é perdida na urina, o que leva ao inchaço. O conteúdo das frações protéicas no sangue diminui. Gradualmente, os túbulos renais ficam entupidos e a insuficiência renal crônica se desenvolve. E então o corpo não é capaz de se livrar da "escória aumenta a intoxicação. Além disso, os danos nos rins levam ao aparecimento de hipertensão, isto é, pressão arterial, que pode exacerbar as manifestações da doença do sistema nervoso central e corações. A única maneira de tratar a insuficiência renal terminal é um transplante renal, ou uma hemodiálise permanente é mostrada a esses pacientes. Muitas vezes, a insuficiência renal provoca a morte de pacientes;
• danos ao coração: também pode causar uma redução na expectativa de vida de pessoas com doença de Fabry. A maioria dos pacientes desenvolve espessamento (hipertrofia) da parede ventricular esquerda em uma idade jovem. Esta condição é denominada cardiomiopatia hipertrófica. Os vasos sanguíneos do coração não podem fornecer uma parede tão espessa do miocárdio com a quantidade necessária de glicose. Em tais pacientes, há sintomas da angina pectoris, até o infarto do miocárdio é possível. Junto com a hipertrofia, a fibrose se desenvolve, a função de bombeamento do coração sofre e a insuficiência cardíaca se desenvolve. Disfunção das paredes do coração leva à ocorrência de violações do ritmo cardíaco. Isso pode ser síndrome de fraqueza do nó sinusal, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial. Distúrbios do ritmo cardíaco podem causar morte súbita de tais pacientes. Às vezes, com a doença de Fabry, o dano às válvulas do coração e dos grandes vasos se desenvolve - mais freqüentemente é a insuficiência mitral e a estenose aórtica;
• Distúrbios oftálmicos: 70-90% dos pacientes são diagnosticados. Há um turvamento da córnea em forma de cachos. Talvez a formação gradual de catarata, que, juntamente com os danos aos vasos da retina, cause uma severa perda de visão;
• lesões do tracto gastrointestinal: não é um sintoma muito frequente na doença de Fabry. Pode haver náuseas, vômitos (deve-se ter em mente que eles podem estar associados à intoxicação por insuficiência renal crônica), soltura das fezes até a diarréia;
• manifestações osteoarticulares: dor articular intermitente, febre e VHS simulam doenças articulares. Com o tempo, o desenvolvimento de deformação das articulações interfalângicas das mãos e dos pés, necrose asséptica da cabeça do fêmur, é possível. Em consequência de violações metabólicas, o cálcio gradualmente "lava-se" das vértebras, e a osteoporose desenvolve-se;
• distúrbios no sistema de coagulação do sangue: são o desenvolvimento de trombose venosa periférica. Tromboembolismo espontâneo possível (por exemplo, embolia pulmonar), do qual o paciente pode morrer;
• distúrbios de audição e coordenação: com a doença de Fabry, os pacientes frequentemente se queixam de zumbido, a audição diminui gradualmente. Os distúrbios vestibulares são caracterizados por tontura freqüente e, como resultado, instabilidade na deambulação.

A doença prossegue de tal maneira que por 30-40 anos os pacientes têm um "buquê" inteiro de vários sintomas. Normalmente, nesta idade, com uma forma clássica de doença, o paciente sofre de insuficiência renal grave e tem vários problemas vasculares do sistema nervoso central ou do coração.

Deve ser lembrado que existem variantes atípicas do curso da doença, em que um órgão ou sistema é afetado. Neste caso, a doença se manifesta na idade adulta, por exemplo, um acidente vascular cerebral súbito em 40 anos ou insuficiência cardíaca de uma gênese desconhecida.

Diagnóstico

Além de uma variedade de manifestações clínicas para confirmar o diagnóstico da doença de Fabry, é necessário determinar a atividade da doença lisossomal. enzima α-galactosidase A na cultura de células de fibroblastos da pele, leucócitos, soro, plasma, qualquer biópsia (pele, rim e etc).

Métodos genéticos moleculares de diagnóstico podem detectar uma mutação em uma área específica do cromossomo X. Tais métodos permitem que o diagnóstico pré-natal (pré-natal) seja realizado para excluir uma doença fetal em famílias onde a mutação foi observada.

Tratamento

Desde 2001, a terapia de substituição com preparações recombinantes de α-galactosidase A tem sido usada com sucesso no tratamento da doença. Estes são medicamentos como Replagal e Fabrazim. Replagal é administrado por via intravenosa numa dose, mg / kg duas vezes por mês, e Fabrazyme é administrado, mg / kg duas vezes por mês. Ambas as drogas são comparáveis ​​em eficácia. No contexto do uso destas drogas, é possível conseguir uma redução na severidade da síndrome dolorosa, regressão da hipertrofia miocárdio do ventrículo esquerdo, estabilizar a função renal e prevenir o desenvolvimento de insuficiência renal e insuficiência.

As perspectivas de tratamento estão por trás da engenharia genética. Potencialmente bem sucedido, talvez, seja a introdução de um gene normal (criado artificialmente) codificando α-galactosidase A, em células do corpo humano, em particular, a medula óssea.

Juntamente com a terapia de substituição, o tratamento sintomático é realizado. Para reduzir dores dolorosas e parestesias, anticonvulsivantes são usados ​​(carbamazepina, gabapentina, pregabalina, difenina). Recomenda-se abster-se de esforço físico, para evitar alterações de estresse e temperatura. Também com um objetivo anestésico, remendos e pomadas com lidocaína são usados ​​para localizar as sensações da dor.

Problemas com os rins e hipertensão arterial da gênese renal são nivelados pelo uso de inibidores da ECA (Ramipril, Lisinopril, Prestarium, Enap) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Irbesartan, Valsartan, Losartan). Nos casos em que a insuficiência renal atinge o estágio terminal, a hemodiálise ou o transplante renal são indicados.

Dada a tendência à trombose, tais pacientes são prescritos para tomar constantemente aspirina, cardiomagnum ou clopidogrel para prevenir complicações na forma de trombose e tromboembolismo. Essas medidas também servem para impedir o desenvolvimento de acidentes vasculares cerebrais.

Nos casos de distúrbios do ritmo cardíaco, são utilizados fármacos antiarrítmicos.

Defeitos cosméticos (angiokeratomes) podem ser removidos por terapia a laser.

Assim, a doença de Fabry é uma doença hereditária rara com a derrota de muitos órgãos. Na maioria das vezes, manifesta-se na infância, mas é possível e mais tarde formas (especialmente em mulheres). Se a doença não for tratada, ela se torna a causa de insuficiência renal ou cardíaca grave, acidente vascular cerebral, tromboembolismo, do qual o paciente pode morrer. O uso da terapia de substituição pode prevenir complicações formidáveis ​​e aumentar a duração e a qualidade de vida desses pacientes.