Doença de Whipple

A doença de Whipple é uma rara patologia multissistêmica crônica de origem infecciosa. Os mais comuns são médicos generalistas (terapeutas) e gastroenterologistas, porque a causa mais comum para o tratamento primário com um especialista, há sinais de danos nas articulações e no trato gastrointestinal.

Anteriormente, a doença de Whipple era letal em 100% dos casos, mas agora tem um prognóstico favorável. Os regimes antibióticos adequadamente selecionados permitem não apenas salvar a vida dos pacientes, mas também melhorar significativamente sua qualidade mesmo em estágios graves da doença.

Contexto Histórico

A doença de Whipple é uma doença bacteriana que é transmitida pela via fecal-oral.

A doença de Whipple identificou-se como uma patologia independente não muito tempo atrás, nome-se depois do nome do primeiro patologista inglês descrito George H. George Hoit Whipple. Em 1907, publicou um artigo com uma análise anatomopatológica patológica de um caso clínico do hospital, Hopkins

D. Whipple descobriu um complexo de mudanças incomuns nos órgãos de um paciente de 36 anos que sofreu cinco anos antes de sua morte. de febre, aumento dos gânglios linfáticos, tosse persistente, diarreia crónica e perda de peso progressiva. Ele foi identificado:

• sinais de derrota de todas as membranas serosas (polyserosite);
• aumento múltiplo significativo de linfonodos na cavidade abdominal;
• deposição atípica de lipídios na parede do intestino e tecido linfoide;
• um aumento significativo no número de células de macrófagos e a aparência neles de estruturas espumosas com inclusões argirofílicas em forma de bastonete.

Whipple chamou a lipodistrofia intestinal da doença identificada e sugeriu que era infecciosa. Mas a etiologia dessa patologia foi detectada com confiabilidade apenas na segunda metade do século XX, e já após receber resultados positivos da antibioticoterapia.

Atualmente, de acordo com a CID-10, a doença de Whipple pertence à classe de doenças do sistema digestivo e é codificada pela cifra K 90.8, Se necessário, códigos adicionais também são usados ​​para indicar o desenvolvimento de manifestações extra-intestinais. No momento, pouco mais de 1000 casos foram confirmados, e apenas cerca de 2000 observações de pacientes com sintomas da doença de Whipple foram descritas na literatura médica.

Etiologia

Whipple descreveu as mudanças características nos linfonodos e na parede intestinal e identificou a doença como uma unidade nosológica separada, mas sem ambiguidade. para provar sua etiologia bacteriana, ele não conseguiu, embora tenha apontado a presença de microrganismos semelhantes em espiroquetas nos tecidos do intestino delgado. Whipple erroneamente acreditou que a causa da doença - uma violação do metabolismo lipídico.

Em 1949, com a biópsia de linfonodos, foram identificados os chamados macrófagos PAS-positivos, cujas inclusões no citoplasma espumoso são semelhantes aos produtos de decaimento de células bacterianas. A natureza bacteriana da doença também foi confirmada pelos resultados favoráveis ​​da terapia antibacteriana massiva. Vários pesquisadores detectaram inclusões bacterianas em forma de bastonete em macrófagos, mas não puderam verificá-los.

O agente causador foi determinado muito mais tarde, no final do século XX, usando uma reação em cadeia da polimerase. Eles se revelaram uma bactéria gram-positiva, relacionada a uma das famílias de actinomicetos. Foi chamado Tropheryma whipplei (T. whipplei ou TW) que vem do grego. palavras trophe - comida, eryma - barreira.

Tropheryma whipplei tem uma forma oblonga e uma parede celular de três camadas, cerca de , x, μm de tamanho (às vezes até , μm). O pequeno genoma da bactéria está localizado num cromossoma anular, e os seus antigénios de superfície são semelhantes com antigios de tecidos humanos e, portanto, não provocam uma resposta imunológica expressa. Este é um ponto importante na patogênese da doença.

Epidemiologia

Tropheryma whipplei - bactéria onipresente, mas ainda o maior número de casos pertence ao povo da América do Norte e na Europa Central. Ao mesmo tempo, apenas algumas cepas são patogênicas para os humanos, e sua entrada no corpo nem sempre leva ao desenvolvimento da doença. Tropheryma whipplei é muitas vezes semeado das fezes de pessoas absolutamente saudáveis.

A prevalência da doença de Whipple é de aproximadamente , -1 por milhão de pessoas. No momento, apenas cerca de 1000 episódios são oficialmente registrados (e confirmados) no mundo. 80% dos casos eram homens com 40 a 50 anos de idade. Ao mesmo tempo, supõe-se que haja um certo número de portadores saudáveis ​​na população, muitos deles, muito provavelmente, foram infectados desde a infância. Mas a resposta imune normal da infecção do hospedeiro em seus organismos não permite que o agente causador se propague e se espalhe ativamente.

Patogênese. O papel dos distúrbios imunológicos

A infecção de uma pessoa ocorre por uma rota fecal-oral. O agente causador da penetração através das paredes do trato gastrointestinal não requer a presença de defeitos nas mucosas. Muito provavelmente, os portais de entrada são os tecidos do intestino delgado, aqui as mudanças mais pronunciadas são notadas. Nesse caso, enterócitos (células da mucosa intestinal) não são afetados primariamente, os principais distúrbios ocorrem na espessura dos tecidos e nos linfonodos mesentéricos regionais (mesentéricos).

Tropheryma whipplei para reprodução e distribuição requer células especiais do sistema imunológico - macrófagos. É a violação do seu funcionamento que é a chave para a patogênese da doença de Whipple.

Normalmente, os macrófagos capturam células estranhas que penetram no corpo, cercando-as com excrescências e, por assim dizer, mergulhando em seu citoplasma. Este processo se assemelha à nutrição da ameba e é chamado de fagocitose. Como resultado, os patógenos aparecem em um frasco dentro do citoplasma do macrófago, onde são mortos e clivados por enzimas. Mas com o Tropheryma whipplei, esse mecanismo de proteção não funciona.

Acredita-se que o pré-requisito para o desenvolvimento da doença de Whipple são certos distúrbios imunológicos que estão inicialmente presentes em uma pessoa que foi infectada. Tal defeito é muito específico e não leva a um risco aumentado de desenvolver outras infecções. É complementado por outros distúrbios da imunidade que surgem após a introdução de T. Whipplei

• Macrófagos na doença de Whipple retêm a capacidade de fagocitar o patógeno, mas não podem, então, liquefazer (dissolvê-los). Portanto, Tropheryma whipplei tem a oportunidade não apenas de permanecer viável no citoplasma dessas células imunológicas, mas também de multiplicar-se ativamente. De fato, os macrófagos se tornam um receptáculo e um transportador de bactérias, criando condições para sua disseminação (difusão difusa) por todo o corpo.
• Uma mudança na relação entre subpopulações reguladoras de linfócitos T CD4 e CD8.
• Reduzindo a capacidade de macrófagos e algumas outras células imunológicas para produzir anticorpos específicos, o que é devido a uma violação do reconhecimento de antígenos de superfície Tropheryma whipplei.
• Ativação da produção de interleucina-16 (IL-16), que reduz a produtividade da lise de macrófagos e, simultaneamente, promove uma melhor replicação do genoma do patógeno. Quanto maior a concentração dessa citocina no sangue, maior a atividade da doença.

Todos esses distúrbios imunológicos contribuem para a generalização da infecção na doença de Whipple. Portanto, os sintomas são crônicos, progressivos e multissistêmicos.

O mecanismo de desenvolvimento dos sintomas principais

Um sinal obrigatório da doença de Whipple é a destruição das paredes do intestino delgado. Eles são infiltrados por múltiplos grupos de grandes macrófagos com mau funcionamento, que pioram significativamente a drenagem linfática das vilosidades intestinais e o processo de assimilação das gorduras. Como resultado, a má absorção de todos os nutrientes (síndrome de absorção de panoma) se desenvolve com os sintomas intestinais correspondentes, e as inclusões gordurosas começam a se instalar nos tecidos. As áreas afetadas do intestino são alongadas e densificadas, as vilosidades nessas áreas são encurtadas e espessadas.

Os macrófagos das bactérias absorvidas migram por todo o corpo, superam as barreiras dos tecidos e formam infiltrados contendo gordura em outros órgãos. Estabelecendo-se nas membranas serosas, elas levam ao desenvolvimento de serosites e poliartrites. E em vários casos, essa sintomatologia tem um caráter recorrente-progressivo e precede as manifestações intestinais típicas da doença.

Em um certo estágio da doença, os macrófagos afetados penetram na barreira hematoencefálica. As mudanças que ocorrem no cérebro incluem:

• Infiltração do tecido cerebral ao longo dos vasos de diferentes calibres. Múltiplos focos de calibre de diferentes calibres ocorrem em matéria branca e cinzenta.
• O aparecimento no córtex e estruturas subcorticais de nódulos microgliais com astrocitose na periferia. As células que as formam contêm inclusões positivas para PAS (como no citoplasma dos macrófagos) ou até mesmo as próprias bactérias.
• Quando o processo cresce, a rede neural está envolvida no processo. Desmielinização dos processos nervosos, vacuolização de células e aparecimento de inclusões bacterianas no citoplasma são notados. Diminui progressivamente a quantidade de tecido cerebral, diminui a produtividade do cérebro.

Também é possível o aparecimento de microcirculação de localização diferente, que agrava sintomas neurológicos. Isto é devido ao entupimento de vasos de pequeno calibre no cérebro com origem cardíaca (cardiogênica) embólica.

Sem tratamento, as alterações patológicas na doença de Whipple estão progredindo de forma constante e rápida o suficiente, a morte o paciente vem contra um fundo de múltiplos distúrbios cerebrais críticos e falência múltipla de órgãos.

Quadro clínico

Em um estágio inicial da doença, a pessoa tem dor nas articulações, linfonodos periféricos aumentam e sintomas de intoxicação geral se desenvolvem.

A duração do período de incubação no momento não é conhecida de forma confiável. A doença de Whipple tem 3 estágios clínicos:

1. A fase inicial, ou estágio de manifestações não específicas. É caracterizada por danos nas articulações, gânglios linfáticos periféricos, articulações, pele, músculos, sintomas gerais de toxicidade. Apesar dos danos inevitáveis ​​nas paredes do trato digestivo, a doença de Whipple na grande maioria dos casos se inicia com manifestações extra-intestinais. Os sintomas aparecem e crescem gradualmente, a sua presença é frequentemente atribuída a infecções banais ou patologia existente do paciente.
2. Estágio expandido ou abdominal, caracterizado principalmente pelo desenvolvimento de distúrbios intestinais. Ao mesmo tempo, os sintomas já presentes estão associados com a absorção prejudicada com o desenvolvimento da síndrome de má absorção, dor no abdômen, diarréia crônica (geralmente pelo tipo de esteatorreia devido a um excesso de gordura não digerida nas fezes), flatulência. Isso leva ao aumento da hipovitaminose e anemia, contribui para violações da água e do metabolismo mineral e, geralmente, depleta os doentes.
3. O estágio de generalização da infecção, com a derrota de muitos órgãos. As válvulas cardíacas, o endocárdio, a pleura, o tecido pulmonar, o sistema nervoso central (principalmente o cérebro) e as conchas dos globos oculares geralmente estão envolvidos no processo. Não se exclui a aparência de infiltrações gordurosas e outra localização. O sintoma fica polimorfo, aumentando. A condição está se tornando cada vez mais pesada, e sem o tratamento adequado, a doença de Whipple leva à morte da pessoa doente.

A duração total da doença pode ser diferente. A duração total dos estágios 1 e 2 pode chegar a 20-25 anos. Um sinal desfavorável, indicando uma ponderação significativa e uma clara progressão da doença - a fixação de sintomas neurológicos. Após a sua aparição, o estágio 3 é diagnosticado, a duração desta fase sem tratamento geralmente não excede 5 anos.

Ao mesmo tempo, às vezes sintomas neurológicos são detectados antes dos distúrbios intestinais característicos. Isso não serve como critério de exclusão no diagnóstico da doença de Whipple, mas é considerado um sintoma prognosticamente desfavorável.

Manifestações neurológicas da doença de Whipple

Os sintomas neurológicos com a doença de Whipple são bastante polimórficos. Sua natureza e gravidade dependem da localização e tamanho dos infiltrados e hemorragias formadas no cérebro, a gravidade dos processos atróficos.

As manifestações neurológicas da doença de Whipple incluem:

• Aumento do declínio intelectual-mnéstico (cognitivo), muitas vezes atingindo o grau de demência (demência). Os distúrbios são de caráter cortical-subcortical e irreversíveis mesmo após a remoção do agente infeccioso. Declínio cognitivo de gravidade variável com o tempo se desenvolve em 50% dos pacientes com doença de Whipple.
• Síndrome hipercinética, geralmente sob a forma de mioclonio. Muitas vezes desenvolve okulofastsialnaya Mioritm - uma combinação de pêndulo espontânea convergindo (convergente) nistagmo e movimentos rítmicos da mandíbula, palato mole, lábios, língua, pálpebras. Tais mioclonias síncronas de globos oculares e músculos faciais são consideradas por muitos médicos patognomônicas para o sintoma de Whipple, embora sejam observadas em cerca de 20% dos pacientes. Na hipercinesia rítmica, os músculos do pescoço, várias partes das extremidades e o tronco também podem estar envolvidos, neste caso eles falam do desenvolvimento da mioritmia esquelética.
• Oftalmoplegia Supranuclear, diagnosticada em cerca de 40-50% dos casos. Caracteriza-se por uma restrição do movimento arbitrário dos globos oculares, principalmente uma paresia do olhar vertical. Ao mesmo tempo não há visão dupla (diplopia) e estrabismo, os movimentos combinados reflexivos preservam-se. A síndrome da oftalmoplegia está associada à derrota das estruturas nervosas responsáveis ​​pela inervação dos músculos oculomotores e está localizada acima dos núcleos dos nervos cranianos correspondentes.
• Síndrome Convulsivacom o desenvolvimento de crises epileptiformes generalizadas ou parciais.
• Distúrbios hipotalâmicos. Pode haver polidipsia (ingestão excessiva de água), bulimia (ingestão descontrolada de quantidade de alimentos), vários tipos de insônia (distúrbios do sono), distúrbios sexuais, amenorréia em mulheres. Sinais clínicos da derrota da região hipotalâmica são notados em cerca de 30% dos casos.
• Ataxia cerebelar. Em graus variados, há quase ¼ dos pacientes com a doença de Whipple.

Menos comuns são comprometimentos visuais corticais, hemiparesia, mielopatia causada por paraparesia espástica inferior, hipocinesia.

Em uma porcentagem significativa dos casos, os transtornos mentais são notados e podem ocorrer em diferentes estágios da doença de Whipple. Possíveis ansiedades e estados depressivos, sintomas psicóticos.

Diagnóstico

Metade das pessoas com doença de Whipple desenvolve deficiências de inteligência até demência.

A principal maneira de confirmar a doença de Whipple é estudar a biópsia do intestino delgado. Neste caso, morfologicamente nos tecidos são encontrados:

• Infiltrados da placa intrínseca da mucosa intestinal, que são formados por grandes macrófagos positivos para CHC (ou PAS) com um citoplasma espumoso e inclusões de grão grosseiro.
• Espessamento, encurtamento e alteração da forma das vilosidades da mucosa intestinal. Eles se tornam clavados, com quantidades excessivas de inclusões linfáticas e gordurosas.
• Acúmulo extra e intracelular de gordura na mucosa do intestino delgado.
• A presença de bactérias em forma de bastonete no espaço intercelular e no interior das células, que é revelada principalmente por microscopia eletrônica do espécime da biópsia.

A pesquisa morfológica é recomendada para complementar o método de PCR, o que permite verificar o agente causador de forma confiável. Para isso, diferentes materiais biológicos podem ser utilizados: biópsias do intestino, rins, fígado, gânglios linfáticos, amostras do líquido cefalorraquidiano e líquido sinovial. A PCR possui alta sensibilidade e especificidade, permitindo diagnosticar a doença mesmo com resultados questionáveis ​​e falso-negativos do exame patomorfológico.

Todos os outros métodos de pesquisa fornecem apenas dados indiretos e inespecíficos. Portanto, exames de sangue clínicos gerais e bioquímicos, coprogramas, métodos instrumentais de visualização de tecidos não podem atuar como uma forma de confirmar ou excluir a doença de Whipple.

Tratamento

A doença de Whipple em qualquer fase requer terapia antibacteriana sistêmica, é o começo do uso de agentes antimicrobianos em seu tempo permitido reduzir a letalidade desta patologia. Os antibióticos prescritos devem ter ação bactericida, é bom penetrar em todos os tecidos, no fluido articular e no líquido.

De acordo com as recomendações clínicas modernas, o tratamento da doença de Whipple inclui:

• O período inicial (as primeiras 2 semanas de terapia), durante o qual a preferência é dada à administração parenteral de drogas antibacterianas. Pode-se usar ceftriaxona (2 g / dia) ou meropenem (3 g / dia) ou uma combinação de benzilpenicilina (12 milhões de unidades / dia) com estreptomicina (1 g / dia).
• Tratamento de suporte (durante o ano seguinte, às vezes até 2 anos). Na maioria das vezes, o co-trimoxazol é usado, quando surgem sinais de resistência do paciente, eles são transferidos para uma combinação de doxiciclina e hidroxicloroquina. E na presença de sintomas neurológicos, o regime de tratamento é suplementado com sulfadiazina até 4 mg / dia.

Se necessário, esse tratamento etiotrópico é adicionado sintomaticamente. Ele pode ser destinado a corrigir violações do metabolismo de sal e água e deficiência de vitaminas e nutrientes básicos, aliviando os sintomas existentes. Nos estágios iniciais do tratamento, uma dieta é necessária.

Previsão

Sem antibioticoterapia adequadamente selecionada, a doença de Whipple é inequivocamente letal. A introdução de agentes antimicrobianos no esquema de tratamento é eficaz mesmo na fase de generalização da infecção. Atualmente, o prognóstico da doença de Whipple é geralmente favorável.

Contra o pano de fundo da antibioticoterapia adequada, a intensidade dos distúrbios intestinais e a febre geralmente diminuem no final da primeira semana de tratamento. Dentro de um mês a síndrome articular é nivelada, há uma dinâmica positiva em caso de dano ocular. O bem-estar geral melhora rapidamente, o ganho de peso começa. Mas os sintomas neurológicos raramente podem ser completamente eliminados, embora possam gradualmente atenuar um quadro de terapia combinada a longo prazo.

Mesmo com uma boa resposta ao tratamento antibacteriano e à conformidade do paciente com todas as recomendações médicas, o desenvolvimento de recidivas, o tratamento do qual se executa segundo o esquema da terapia antibacteriana de partida, exclui-se.

Atualmente, a seleção de métodos eficazes e eficazes de diagnóstico e tratamento da doença de Whipple continua.

O médico gastroenterologista E. N. Zinoviev apresenta um relatório sobre o tema "Doença de Whipple":