Choroba Fabry'ego: przyczyny, objawy, leczenie

Choroba Fabry'ego (triheksosoidoza ceramidowa, choroba Andersona, rozproszony uniwersalny angiokeroma, dziedziczna lipidoza dystoniczna) jest to dziedziczna choroba metaboliczna związana z akumulacją glikosfingolipidów (rodzaj tłuszczu) w niektórych komórkach ciała prawa. Najczęściej choroba objawia się zaburzeniami widzenia, specyficznymi zmianami skórnymi w postaci angiokera, niewydolnością nerek, problemami z sercem, uszkodzeniem układu nerwowego. Choroba postępuje i skraca oczekiwaną długość życia. Jednak do tej pory osiągnięto znaczny postęp w leczeniu choroby za pomocą terapii substytucyjnej. Z tego artykułu można dowiedzieć się o przyczynach, oznaki i sposoby leczenia choroby Fabry'ego.

Choroba Fabry'ego znana jest od 1898 roku, kiedy to po raz pierwszy opisali ją lekarze Fabry i Anderson, których nazwiska noszą. Jest to bardzo rzadka choroba, której rozpowszechnienie sięga od 1: 117 000 do 1: 476 000 populacji.

Choroba dotyczy chorób akumulacji lizosomalnej. W chorobie Fabry'ego występuje niedobór lub spadek aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A. Z tego powodu glikosfingolipidy nie są całkowicie rozszczepiane. Produkty pośrednie metabolizmu tłuszczu (triheksozyloceramidem i galabioziltseramid) są osadzane w różnych narządach i tkankach, powodując zakłócenia ich funkcjonowania. Przede wszystkim akumulacja zachodzi w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń krwionośnych, komórek nerkowych, mięśnia sercowego, ośrodkowego układu nerwowego, komórek rogówki.

Przyczyny

Sercem tej choroby jest genetyczny defekt chromosomu X płci. W jednej z sekcji tego chromosomu zakodowana jest informacja o enzymie α-galaktozydaza A. Jeśli wystąpi mutacja, prowadzi to do zmniejszenia ilości tego enzymu lub zmniejszenia jego aktywności.

Wada ma recesywny charakter dziedziczenia. Co to znaczy? Ponieważ płeć męska ma tylko jeden chromosom X (i drugi - Y), u chłopców z patologicznym chromosomem X, zawsze rozwija się klasyczny obraz choroby. Chory człowiek z konieczności przekaże zmutowany chromosom X wszystkim swoim córkom bez wyjątku (czyli w 100% przypadków), ale jego synowie będą zdrowi.

Kobiety mają dwa chromosomy X. Jeśli jeden z nich jest zmutowany, wówczas u tych kobiet pojawiają się objawy kliniczne, ale są one mniej wyraźne, później rozwijają się i postępują wolniej, prawie zawsze są to atypowe postaci choroby. Jeśli kobieta ma te same zmutowane chromosomy X, jeden od ojca, drugi od matki (prawdopodobieństwo jest praktycznie zerowa, biorąc pod uwagę chorobowość), a następnie rozwija się klasyczny obraz Choroba Fabry'ego. Kobieta może przekazać zmutowany chromosom X zarówno swoim synom, jak i córkom (w obecności jednego zmutowanego chromosomu X prawdopodobieństwo wynosi 50%).

Objawy

Jednym z objawów choroby Fabry'ego może być udar niedokrwienny lub krwotoczny.

Znane są dwie formy tej choroby:

• klasyczna: z początkiem w dzieciństwie i wieku dojrzewania, z dysfunkcją wielu narządów;
• nietypowe: z późnym początkiem i izolowaną zmianą jednego narządu (np. nerek lub serca).

Chociaż choroba jest dziedziczna, ale jej przejawy, nawet wśród członków tej samej rodziny, są różne. Oznacza to, że nie jest konieczne, aby jeden pacjent jednocześnie obserwował wszystkie objawy choroby. W większości przypadków, w przypadku klasycznej postaci choroby Fabry'ego, objawy z różnych narządów i układów pojawiają się stopniowo wraz z rozwojem choroby.

Z klasyczną formą choroby po raz pierwszy daje się odczuć w dzieciństwie (zwykle do 10 lat).

Jakie są kliniczne objawy uszkodzenia narządów i układów w przypadku choroby Fabry'ego? Może to być:

• objawy skórne: tak zwane angiokeratomy. Te plamki na skórze mają kilka milimetrów średnicy w różnych kolorach, od czerwonego do niebieskawego. Plamy mogą być płaskie lub nieznacznie wystające ponad poziom skóry. Zazwyczaj są one umieszczone na pośladki, biodra, pachwiny, pępek, palce i łokcie na kolanach, co najmniej - na twarzy w postaci „motyla”. Po naciśnięciu plamki nie znikają. Same w sobie ich obecność nie sprawia kłopotu pacjentowi, z wyjątkiem defektu kosmetycznego. Pojawiają się w dzieciństwie i stopniowo rosną wraz z wiekiem. Być może pojawienie się takich plam na błonie śluzowej jamy ustnej i spojówki. W ich strukturze naczyniakomięśniaki są rozszerzonymi naczyniami krwionośnymi pokrytymi kilkoma warstwami skóry;
• Polineuropatia: bardzo charakterystyczny objaw choroby Fabry'ego. Objawiają się one w następujący sposób: pacjenci interesują się paleniem i silnym bólem kończyn. Ból pojawia się z lekkim podrażnieniem, z niewielką zmianą temperatury otoczenia (szczególnie w odpowiedzi na ciepłą i gorącą wodę). Wraz z bólami w dłoniach i stopach pojawiają się odczucia pieczenia, mrowienia, pełzania (parestezje), które przez długi czas nie mijają, torturują pacjentów. Oprócz nieustannych bólów natury neuropatycznej mogą pojawić się bolesne kryzysy: te bolesne bóle kończyn, które dają innym częściom ciała, trwające od kilku minut do kilku dni, któremu towarzyszy wzrost temperatury ciała i ESR, nie usunięte nawet za pomocą środków odurzających. Kryzysy pojawiają się w odpowiedzi na zmiany pogody, stres fizyczny, wzrost temperatury ciała, stres, spożywanie alkoholu. Inną oznaką polineuropatii w chorobie Fabry'ego jest zmniejszenie lub brak pocenia (niedoczynność lub anhidrosis);
• uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego podstawową przyczyną „cierpiących” centralnego układu nerwowego, w chorobie Fabry'ego jest osadzanie ceramidu w ściankach małych naczyń kalibru. W rezultacie występują udary niedokrwienne i krwotoczne. Czasami choroba debiutuje wraz z rozwojem udaru mózgu. Wszystkie przypadki udarów u młodych ludzi są podejrzane o chorobę Fabry'ego. Udary powodują paraliż, zaburzenia rozumienia mowy i rozumienia mowy, zaburzenia koordynacji, zespół konwulsyjny. Jeśli niedobór dopływu krwi do tkanki mózgowej rozwija się stopniowo, to pacjent stopniowo się pogarsza pamięć, procesy umysłowe są spowolnione, może nastąpić naruszenie zachowania i pojawienie się umysłu zaburzenia;
• porażenie nerek: zaczyna się od lekkiej utraty białka w moczu (normalne białko z moczem nie jest wydalane). Zjawisko to nazywa się białkomoczem. Stopniowo, białkomocz rośnie, znaczna ilość białka jest tracona w moczu, co prowadzi do obrzęku. Zawartość frakcji białkowych we krwi maleje. Stopniowo kanaliki nerkowe ulegają zatkaniu i rozwija się przewlekła niewydolność nerek. A potem ciało nie jest w stanie pozbyć się "żużlu wzrasta odurzenie. Ponadto uszkodzenie nerek prowadzi do nadciśnienia, to znaczy do zwiększenia ciśnienie krwi, które może zaostrzyć objawy choroby z centralnego układu nerwowego i serca. Jedynym sposobem leczenia terminalnej niewydolności nerek jest przeszczep nerki lub taka hemodializa jest pokazywana takim pacjentom. Dość często niewydolność nerek powoduje śmierć pacjentów;
• uszkodzenie serca: może również spowodować zmniejszenie długości życia osób z chorobą Fabry'ego. U większości pacjentów dochodzi do zgrubienia (przerostu) ściany lewej komory w młodym wieku. Ten stan nazywa się kardiomiopatią przerostową. Naczynia krwionośne serca nie mogą zapewnić tak grubej ściany mięśnia sercowego konieczną ilością glukozy. U takich pacjentów występują objawy dławicy piersiowej, nawet zawał mięśnia sercowego jest możliwy. Wraz z przerostem rozwija się włóknienie, funkcja pompowania serca cierpi i rozwija się niewydolność serca. Dysfunkcjonowanie ścian serca prowadzi do wystąpienia naruszeń rytmu serca. Może to być zespół osłabienia węzła zatokowego, bloku przedsionkowo-komorowego, migotania przedsionków. Zaburzenia rytmu serca mogą spowodować nagłą śmierć takich pacjentów. Czasami w chorobie Fabry'ego dochodzi do uszkodzenia zastawek serca i dużych naczyń - częściej jest to niedomykalność zastawki mitralnej i zwężenie zastawki aortalnej;
• Zaburzenia oczne: zdiagnozowano 70-90% pacjentów. Istnieje zmętnienie rogówki w postaci loków. Być może stopniowe powstawanie zaćmy, które wraz z uszkodzeniem naczyń siatkówki powoduje ciężką utratę wzroku;
• zmiany w przewodzie pokarmowym: niezbyt częsty objaw w chorobie Fabry'ego. Mogą wystąpić nudności, wymioty (należy pamiętać, że mogą być one związane z zatruciem z powodu przewlekłej niewydolności nerek), rozluźnienie stolca do biegunki;
• osteoarticular manifestations: przerywany bóle stawów, gorączka i ESR symulują choroby stawów. Z biegiem czasu możliwy jest rozwój deformacji stawów międzypaliczkowych dłoni i stóp, aseptyczna martwica głowy kości udowej. W wyniku zaburzeń metabolicznych wapń stopniowo "zmywa się" z kręgów i rozwija się osteoporoza;
• zaburzenia w układzie krzepnięcia krwi: są rozwojem zakrzepicy żył obwodowych. Możliwa spontaniczna choroba zakrzepowo-zatorowa (na przykład zatorowość płucna), z której pacjent może umrzeć;
• Zaburzenia słuchu i koordynacji: z chorobą Fabry'ego pacjenci często skarżą się na szum w uszach, ich słuch stopniowo się zmniejsza. Zaburzenia przedsionkowe charakteryzują się częstymi zawrotami głowy, aw rezultacie niestabilnością w chodzeniu.

Choroba przebiega w taki sposób, że przez 30-40 lat pacjenci mają cały "bukiet" różnych objawów. Zwykle w tym wieku, z klasyczną postacią choroby, pacjent cierpi na ciężką niewydolność nerek i ma szereg problemów naczyniowych z ośrodkowego układu nerwowego lub serca.

Należy pamiętać, że istnieją nietypowe warianty przebiegu choroby, na które ma wpływ jeden narząd lub układ. W tym przypadku choroba objawia się w wieku dorosłym, na przykład nagłym udarem mózgu w ciągu 40 lat lub niewydolnością serca o nieznanej genezie.

Diagnostyka

Oprócz różnych objawów klinicznych potwierdzających rozpoznanie choroby Fabry'ego, konieczne jest określenie aktywności lizosomalnej enzymu α-galaktozydaza A w hodowli komórek fibroblastów skóry, leukocytów, surowicy, osocza, dowolnej biopsji (skóra, nerki i itp.).

Molekularne metody genetyczne diagnozy mogą wykryć mutację w określonym obszarze chromosomu X. Takie metody pozwalają na wykonanie prenatalnej (prenatalnej) diagnozy w celu wykluczenia choroby płodowej w rodzinach, w których zaobserwowano mutację.

Leczenie

Od 2001 r. Terapia zastępcza rekombinowanymi preparatami α-galaktozydazy A została z powodzeniem zastosowana w leczeniu tej choroby. Są to takie leki jak Replagal i Fabrazim. Replagal podaje się dożylnie w dawce, mg / kg dwa razy w miesiącu, a Fabrazyme podaje się w mg / kg dwa razy w miesiącu. Oba leki mają porównywalną skuteczność. Na tle stosowania tych leków można osiągnąć zmniejszenie nasilenia zespołu bólowego, regresję przerostu mięsień sercowy lewej komory, stabilizuje czynność nerek i zapobiega rozwojowi przewlekłej niewydolności nerek i serca niewydolność.

Perspektywy leczenia znajdują się za inżynierią genetyczną. Być może potencjalnie udane będzie wprowadzenie normalnego genu (sztucznie stworzonego) kodującego α-galaktozydazę A do komórek ciała ludzkiego, w szczególności do szpiku kostnego.

Wraz z terapią substytucyjną przeprowadza się leczenie objawowe. Aby zmniejszyć bolesne bóle i parestezje, stosuje się leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, gabapentyna, pregabalina, difenina). Zaleca się powstrzymanie się od wysiłku fizycznego, aby uniknąć stresu i zmian temperatury. Również w celu znieczulenia stosuje się łaty i maści z lidokainą, aby zlokalizować odczucia bólu.

Problemy z nerkami i wysokie ciśnienie krwi w genezie nerek są wyrównane przez zastosowanie inhibitorów ACE (Ramipril, Lizynopril, Prestarium, Enap) i blokery receptora angiotensyny II (Irbesartan, Walsartan, Losartan). W przypadkach, w których niewydolność nerek dochodzi do stanu końcowego, wskazana jest hemodializa lub przeszczep nerki.

Biorąc pod uwagę tendencję do zakrzepicy, pacjenci ci są przepisywani stale przyjmując aspirynę, Cardiomagnum lub klopidogrel, aby zapobiec komplikacjom w postaci zakrzepicy i zakrzepicy z zatorami. Środki te służą również zapobieganiu rozwojowi udarów.

W przypadku zaburzeń rytmu serca stosuje się leki antyarytmiczne.

Wady kosmetyczne (angiokeratomy) można usunąć za pomocą laseroterapii.

Tak więc choroba Fabry'ego jest rzadką dziedziczną chorobą z klęską wielu narządów. Najczęściej objawia się w dzieciństwie, ale jest możliwe i późniejsze formy (szczególnie u kobiet). Jeśli choroba nie jest leczona, staje się przyczyną ciężkiej niewydolności nerek lub serca, udaru, choroby zakrzepowo-zatorowej, z której pacjent może umrzeć. Zastosowanie terapii substytucyjnej może zapobiec poważnym powikłaniom i wydłużyć czas i jakość życia takich pacjentów.