Choroba Whipple'a

Choroba Whipple'a jest rzadką przewlekłą wielosystemową patologią pochodzenia zakaźnego. Najczęściej spotykane z nim są lekarze ogólni (terapeuci) i gastroenterolodzy, ponieważ najczęstszą przyczyną w przypadku leczenia pierwotnego u specjalisty występują oznaki uszkodzenia stawów i przewodu pokarmowego.

Wcześniej choroba Whipple'a była śmiertelna w 100% przypadków, ale teraz ma korzystne rokowanie. Odpowiednio dobrane schematy antybiotyków pozwalają nie tylko na uratowanie życia pacjentów, ale także na znaczną poprawę ich jakości nawet w ciężkich stadiach choroby.

Tło historyczne

Choroba Whipple'a jest chorobą bakteryjną przenoszoną drogą fekalno-oralną.

Choroba Whipple została niedawno zidentyfikowana jako niezależna patologia, jej nazwa pochodzi od imienia pierwszego opisanego angielskiego patologa George'a H. George Hoit Whipple. W 1907 r. Opublikował artykuł z postmortem patologiczną analizą anatomiczną przypadku klinicznego szpitala, Hopkins.

D. Whipple odkrył kompleks niezwykłych zmian w narządach 36-letniego pacjenta, który cierpiał przez 5 lat przed śmiercią od gorączki, zwiększonych węzłów chłonnych, uporczywego kaszlu, przewlekłej biegunki i postępującej utraty wagi. Został zidentyfikowany:

• oznaki porażki wszystkich błon surowiczych (polserozowa);
• znaczne wielokrotne powiększenie węzłów chłonnych w jamie brzusznej;
• nietypowe odkładanie się lipidów w ścianie jelita i tkance limfatycznej;
• znaczny wzrost liczby komórek makrofagów i pojawianie się w nich struktur piankowych z argyrofilowymi wtrętami w kształcie prętów.

Whipple nazwał zidentyfikowaną chorobę lipodystrofią jelitową i zasugerował, że była ona zakaźna. Ale etiologia tej patologii została wykryta niezawodnie dopiero w drugiej połowie XX wieku i już po otrzymaniu pozytywnych wyników z antybiotykoterapii.

Obecnie, zgodnie z chorobą ICD-10 Whipple'a należy do grupy chorób trawiennych i zakodowane szyfr 9, K Jeśli to konieczne, dodatkowe kody są również używane do wskazania rozwoju objawów pozajelitowych. W chwili obecnej potwierdzono niewiele ponad 1000 przypadków, a tylko około 2000 obserwacji pacjentów z objawami choroby Whipple'a zostało opisanych w literaturze medycznej.

Etiologia

Whipple opisał charakterystyczne zmiany w węzłach chłonnych i ścianie jelitowej i zidentyfikował chorobę jako oddzielną jednostkę nozologiczną, ale jednoznacznie nie mógł udowodnić swoją etiologię bakteryjną, choć wskazała na obecność tkanki jelita podobny do mikroorganizmów krętków. Whipple błędnie uważał, że przyczyną choroby - naruszenie metabolizmu lipidów.

W 1949 roku, z biopsji węzłów chłonnych zostały określone tak zwane PAS-dodatnich makrofagów w cytoplazmie wtrąceń spieniony, w którym produkty są podobne do bakteryjnego rozpadu komórek. Bakteryjny charakter choroby został również potwierdzony przez korzystne wyniki masowej terapii przeciwbakteryjnej. Kilku badaczy wykryło inkluzje bakterii w kształcie prętów w makrofagach, ale nie mogło ich zweryfikować.

Czynnik sprawczy został określony znacznie później, na samym końcu XX wieku, przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy. Okazało się, że są to bakterie Gram-dodatnie, spokrewnione z jedną z rodzin promieniowców. Nazywało się Tropheryma whipplei (T. whipplei lub TW), który pochodzi od greki. słowa trophe - jedzenie, eryma - bariera.

Tropheryma whipplei ma wydłużony kształt i 3-warstwowe rozmiar ścian komórkowych około , h, mikronów (czasami nawet do , mikronów). Mała genom bakterii, znajduje się w jednej pierścieniowej chromosomie, a jego antygenami powierzchniowymi są podobne z antygenami ludzkich tkanek, a zatem nie wywołują odpowiedzi immunologicznej ekspresji. Jest to ważny punkt w patogenezie choroby.

Epidemiologia

Tropheryma whipplei - wszechobecne bakterie, ale nadal największa liczba przypadków należy do ludzi w Ameryce Północnej i Europie Środkowej. Jednocześnie tylko niektóre szczepy są patogenne dla ludzi, a ich wejście do organizmu nie zawsze prowadzi do rozwoju choroby. Tropheryma whipplei jest często wysiewany z kału absolutnie zdrowych ludzi.

Częstość występowania choroby Whipple'a wynosi około , -1 na milion osób. Obecnie tylko około 1000 odcinków jest oficjalnie zarejestrowanych (i potwierdzonych) na świecie. 80% przypadków to mężczyźni w wieku 40-50 lat. Jednocześnie zakłada się, że istnieje pewna liczba zdrowych nosicieli w populacji, wielu z nich najprawdopodobniej było zarażonych już w dzieciństwie. Jednak normalna odpowiedź immunologiczna infekcji gospodarza w organizmie nie pozwala na aktywną propagację i rozprzestrzenianie się czynnika sprawczego.

Patogeneza. Rola zaburzeń immunologicznych

Zakażenie osoby następuje drogą fekalno-oralną. Czynnik powodujący przenikanie przez ściany przewodu żołądkowo-jelitowego nie wymaga obecności ubytków błony śluzowej. Najprawdopodobniej bramą wejściową są tkanki jelita cienkiego, tutaj odnotowuje się najbardziej wyraźne zmiany. W tym przypadku enterocyty (komórki błony śluzowej jelit) nie są pierwotnie zmienione, główne zaburzenia występują w grubości tkanek oraz w regionalnych krezkowych (krezkowych) węzłach chłonnych.

Tropheryma whipplei do reprodukcji i dystrybucji wymaga specjalnych komórek układu odpornościowego - makrofagów. To naruszenie ich funkcjonowania jest kluczem do patogenezy choroby Whipple'a.

Zwykle makrofagi wychwytują obce komórki wnikające w ciało, otaczając je odrostami, a następnie jakby zanurzając się w ich cytoplazmie. Proces ten przypomina odżywianie ameby i jest nazywany fagocytozą. W rezultacie patogeny pojawiają się w fiolce wewnątrz cytoplazmy makrofagów, gdzie są zabijane i cięte przez enzymy. Ale dzięki Tropheryma whipplei ten mechanizm ochronny nie działa.

Uważa się, że warunkiem rozwoju choroby Whipple'a są pewne zaburzenia immunologiczne, które początkowo występują u osoby, która została zakażona. Taka wada jest bardzo specyficzna i nie prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju innych zakażeń. Uzupełniają go inne zaburzenia odporności powstałe po wprowadzeniu T. Whipplei.

• Makrofagi w chorobie Whipple'a zachowują zdolność do fagocytozy patogenu, ale nie mogą potem upłynniać (rozpuszczać) ich. Dlatego Tropheryma whipplei ma szansę nie tylko zachować żywotność w cytoplazmie tych komórek odpornościowych, ale także aktywnie się rozmnażać. W rzeczywistości makrofagi stają się pojemnikiem i transporterem dla bakterii, tworząc warunki dla ich rozprzestrzeniania się (rozproszenia) w całym ciele.
• Zmiana stosunku między subpopulacjami regulatorowymi limfocytów T CD4 i CD8.
• Zmniejszenie zdolności makrofagów i niektórych innych komórek odpornościowych do wytwarzania swoistych przeciwciał, co jest spowodowane naruszeniem rozpoznawania antygenów powierzchniowych Tropheryma whipplei.
• Aktywacja produkcji interleukiny-16 (IL-16), która zmniejsza produktywność lizy makrofagów i jednocześnie promuje wzmocnioną replikację genomu patogenu. Im wyższe stężenie tej cytokiny we krwi, tym wyższa aktywność choroby.

Wszystkie te zaburzenia immunologiczne przyczyniają się do uogólnienia infekcji w chorobie Whipple'a. Dlatego objawy są przewlekłe, postępujące i wielosystemowe.

Mechanizm rozwoju głównych objawów

Obowiązkowym objawem choroby Whipple'a jest zniszczenie ścian jelita cienkiego. Są one infiltrowane przez liczne skupiska dużych nieprawidłowo funkcjonujących makrofagów, które znacznie pogarszają drenaż limfatyczny z kosmków jelitowych i proces asymilacji tłuszczów. W rezultacie, złego wchłaniania wszystkich składników odżywczych (zespół wchłaniania panny) rozwija się z odpowiednimi objawami jelitowymi, a inkluzje tłuszczowe zaczynają osiedlać się w tkankach. Dotknięte obszary jelita są rozciągnięte i zagęszczone, kosmki w tych obszarach są skrócone i pogrubione.

Wchłonięte bakterie makrofagi migrują w całym ciele, pokonują bariery tkankowe i tworzą nacieki zawierające tłuszcz w innych narządach. Osadzając się na błonach surowiczych, prowadzą do rozwoju serozy i zapalenia wielostawowego. W wielu przypadkach ta symptomatologia ma charakter nawracająco-progresywny i poprzedza typowe objawy jelitowe choroby.

Na pewnym etapie choroby dotknięte makrofagi przenikają przez barierę krew-mózg. Zmiany zachodzące w mózgu obejmują:

• Infiltracja tkanki mózgowej wzdłuż naczyń o różnej kalibrze. Wielokrotne ogniska klęski występują w obu ciałach białych i szarych.
• Pojawienie się w korze i podkorowych strukturach grudek mikrogleju z astrocytozą na obwodzie. Komórki, które je tworzą, zawierają inkluzje dodatnie w stosunku do PAS (jak w cytoplazmie makrofagów) lub nawet same bakterie.
• Gdy proces rośnie, sieć neuronowa jest zaangażowana w ten proces. Obserwuje się demielinizację procesów nerwowych, wakuolizację komórek i pojawianie się inkluzji bakteryjnych w ich cytoplazmie. Stopniowo zmniejsza ilość tkanki mózgowej, zmniejsza produktywność mózgu.

Możliwe jest również pojawienie się mikrokrążenia o różnej lokalizacji, co pogarsza objawy neurologiczne. Jest to spowodowane zatykaniem naczyń małego kalibru w mózgu z sercem zatorowym (kardiogennym).

Bez leczenia patologiczne zmiany w chorobie Whipple'a postępują wystarczająco szybko i szybko, śmierć pacjent występuje na tle wielu krytycznych zaburzeń mózgu i niewydolności wielonarządowej.

Obraz kliniczny

We wczesnym stadium choroby osoba cierpi na stawy, zwiększają się obwodowe węzły chłonne i rozwijają się objawy ogólnego zatrucia.

Czas trwania okresu inkubacji nie jest znany w wiarygodny sposób. Choroba Whipple'a ma 3 stadia kliniczne:

1. Początkowa faza lub etap niespecyficznych manifestacji. Charakteryzuje się uszkodzeniem stawów, obwodowych węzłów chłonnych, stawów, skóry, mięśni, ogólnych objawów zatrucia. Pomimo nieuniknionego uszkodzenia ścian przewodu pokarmowego, choroba Whipple'a w zdecydowanej większości przypadków debiutuje objawami pozajelitowymi. Objawy pojawiają się i rosną stopniowo, ich obecność jest często przypisywana banalnym infekcjom lub istniejącej patologii pacjenta.
2. Rozszerzony lub brzuszny etap, charakteryzujący się przede wszystkim rozwojem zaburzeń jelitowych. Jednocześnie już obecne objawy są związane z zaburzeniami wchłaniania z rozwojem zespołu złego wchłaniania, bólem ból brzucha, biegunka, przewlekłe (zwykle typu steatorrhea powodu nadmiaru strawionego tłuszczu w kale) wzdęcia. Prowadzi to do nasilenia hipowitaminozy i niedokrwistości, przyczynia się do naruszenia metabolizmu wody i minerałów i ogólnie zmniejsza liczbę osób chorych.
3. Stopień uogólnienia infekcji, z klęską wielu narządów. Proces ten zazwyczaj zaangażowany zastawki serca, wsierdzia, opłucna, tkanka płuc, centralnego układu nerwowego (głównie - mózgu) oraz gałek ocznych powłoki. Nie jest wykluczone pojawianie się nacieków tłuszczowych i innych lokalizacji. Objawy stają się polimorficzne, rosnące. Stan staje się coraz cięższy i bez odpowiedniego leczenia choroba Whipple'a prowadzi do śmierci chorego.

Całkowity czas trwania choroby może być inny. Całkowity czas trwania etapów 1 i 2 może osiągnąć 20-25 lat. Niepożądany znak, wskazujący znaczącą wagę i wyraźny postęp choroby - przywiązanie do objawów neurologicznych. Po ich pojawieniu się zdiagnozowany jest etap 3, czas trwania tego etapu bez leczenia zwykle nie przekracza 5 lat.

W tym samym czasie, czasami objawy neurologiczne są wykrywane przed charakterystycznymi zaburzeniami jelitowymi. Nie służy to jako kryterium wykluczenia w diagnozie choroby Whipple'a, ale jest uważane za niekorzystny prognostycznie objaw.

Neurologiczne objawy choroby Whipple'a

Objawy neurologiczne z chorobą Whipple'a są raczej polimorficzne. Jego natura i nasilenie zależy od lokalizacji i wielkości nacieków i krwotoków powstających w mózgu, nasilenia procesów zanikowych.

Neurologiczne objawy choroby Whipple'a obejmują:

• Zwiększający się spadek intelektualno-mniamalny (poznawczy), często osiągając stopień otępienia (demencji). Zaburzenia mają charakter korowo-podkorowy i nieodwracalne nawet po usunięciu czynnika zakaźnego. Spadek zdolności poznawczych o różnym nasileniu z czasem rozwija się u 50% pacjentów z chorobą Whipple'a.
• Zespół hiperkinetyczny, zwykle w postaci mioklonium. Często rozwija okulofastsialnaya Mioritm - połączenie spontanicznego wahadła zbieżnego (zbieżny) oczopląs rytmicznych ruchów dolnej szczęki, podniebienia miękkiego, wargi, języka, powiek. Takie synchroniczne gałki mioklonii i mięśni twarzy przez wielu lekarzy uważa się za patologicznym objawów chorobowych Whipple'a, chociaż obserwuje się u około 20% pacjentów. Rytmiczny hiperkineza mogą być również zaangażowane mięśnie szyi, różne wydziały kończyn, tułowia, w tym przypadku mówimy o rozwoju kośćca Mioritm.
• Superruclear Oftalmoplegia, zdiagnozowane w około 40-50% przypadków. Charakteryzuje się ograniczeniem arbitralnego ruchu gałek ocznych, głównie niedowładem pionowego spojrzenia. W tym samym czasie nie ma podwójnego widzenia (diplopia) i zeza, odruchowe ruchy połączone są zachowane. oftalmoplegia zespół związany jest z uszkodzeniem struktur nerwowych, które są odpowiedzialne za unerwienie mięśni ocznych i znajdują się powyżej odpowiednich jądrach nerwów czaszkowych.
• Zespół konwulsyjnywraz z rozwojem uogólnionych lub częściowych napadów padaczkowych.
• Zaburzenia podwzgórza. Może występować polidypsja (nadmierne spożycie wody), bulimia (niekontrolowane spożywanie nadmiernej ilości pokarmu) ilość pokarmu), różne rodzaje bezsenności (zaburzenia snu), zaburzenia seksualne, brak miesiączki u kobiet. Objawy kliniczne klęski regionu podwzgórzowego odnotowano w około 30% przypadków.
• Ataksja móżdżkowa. W różnym stopniu jest prawie ¼ pacjentów z chorobą Whipple'a.

Mniej powszechne są zaburzenia widzenia korowego, niedowład połowiczy, mielopatia spowodowana niższym niedowładem spastycznym, hipokinezą.

W znaczącym odsetku przypadków obserwuje się zaburzenia psychiczne i mogą one występować na różnych etapach choroby Whipple'a. Możliwe stany lękowe i depresyjne, objawy psychotyczne.

Diagnostyka

Połowa osób z chorobą Whipple'a rozwija upośledzenie inteligencji aż do demencji.

Głównym sposobem potwierdzenia choroby Whipple'a jest zbadanie biopsji jelita cienkiego. W tym przypadku znaleziono morfologicznie w tkankach:

• Infiltruje własną płyty śluzówki jelit, które są utworzone Schick (PAS) lub dodatnich makrofagów dużej cytoplazmie piany i grubych wtrąceń.
• Zagęszczanie, skracanie i zmienianie kształtu kosmków błony śluzowej jelita. Stają się clavate, z nadmierną ilością limfatycznych i tłuszczowych inkluzji.
• Dodatkowa i wewnątrzkomórkowa akumulacja tłuszczu w błonie śluzowej jelita cienkiego.
• Obecność bakterii w kształcie pałeczki w przestrzeni międzykomórkowej i wewnątrz komórek, która objawia się głównie pod mikroskopem elektronowym próbki biopsyjnej.

Badania morfologiczne są zalecane w celu uzupełnienia metody PCR, co pozwala na wiarygodną weryfikację czynnika przyczynowego. Może to być wykorzystane w różnych materiałów biologicznych: biopsje jelita, nerki, wątroby, węzłów chłonnych, próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i płynu maziowego. PCR ma wysoką czułość i swoistość, pozwalając na zdiagnozowanie choroby nawet z wątpliwym i fałszywie negatywnym wynikiem badania patomorfologicznego.

Wszystkie inne metody badań dają tylko dane pośrednie i niespecyficzne. Dlatego badania biochemiczne krwi, coprogram, metody instrumentalne dla wizualizacji tkanki nie mogą działać jako sposób potwierdzić lub wykluczyć chorobę Whipple'a.

Leczenie

Choroba Whipple'a na każdym etapie wymaga systemowego leczenia przeciwbakteryjnego, że jest to początek stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych w swoim czasie zmniejszyło śmiertelność tej choroby. Zalecane antybiotyki muszą mieć działanie bakteriobójcze, dobrze jest przeniknąć do wszystkich tkanek, do płynu stawowego i do płynu.

Zgodnie z nowoczesnymi zaleceniami klinicznymi leczenie choroby Whipple'a obejmuje:

• Okres początkowy (pierwsze 2 tygodnie terapii), w którym preferowane jest pozajelitowe podawanie leków przeciwbakteryjnych. Ceftriakson może być stosowany (2 g / d) lub meropenem (3 g / d), lub kombinację penicyliny (12 milionów IU / dzień) i streptomycyny (1 g / dzień).
• Leczenie wspomagające (w następnym roku, czasami nawet do 2 lat). Najczęściej stosowanym kotrimoksazol, kiedy oznaki odporności pacjenta jest konwertowany do kombinacji doksycyklina i hydroksychlorochiną. A w przypadku objawów neurologicznych schemat leczenia uzupełnia się sulfadiazyną do 4 mg / dobę.

Jeśli to konieczne, takie leczenie etiotropowe dodaje się objawowo. Może mieć na celu korygowanie naruszeń metabolizmu wody i soli oraz niedobór witamin i podstawowych składników odżywczych, łagodzenie istniejących objawów. Na początkowych etapach leczenia konieczna jest dieta.

Prognoza

Bez odpowiednio dobranej antybiotykoterapii choroba Whipple'a jest jednoznacznie śmiertelna. Wprowadzenie środków przeciwdrobnoustrojowych do schematu leczenia jest skuteczne nawet na etapie generalizacji zakażeń. Obecnie prognoza na chorobę Whipple'a jest ogólnie korzystna.

Na tle odpowiedniej antybiotykoterapii nasilenie zaburzeń jelitowych i gorączki zwykle zmniejsza się pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. W ciągu miesiąca zespół stawowy jest wyrównany, w przypadku uszkodzenia oka występuje dodatnia dynamika. Ogólne samopoczucie szybko się poprawia, zaczyna się przyrost masy ciała. Jednak objawy neurologiczne rzadko mogą być całkowicie wyeliminowane, chociaż mogą stopniowo łagodzić objawy na tle długotrwałej terapii skojarzonej.

Nawet przy dobrej odpowiedzi na leczenie przeciwbakteryjne i przestrzeganie przez pacjenta wszystkich zaleceń lekarskich, rozwój nawrotów, których leczenie jest prowadzone zgodnie ze schematem początkowej terapii przeciwbakteryjnej, jest wykluczony.

Obecnie trwa wybór efektywnych i skutecznych metod diagnozowania i leczenia choroby Whipple'a.

Lekarz-gastroenterolog E. N. Zinowiew przedstawia raport na temat "Choroba Whipple'a":