Whipples sykdom

Whipples sykdom er en sjelden kronisk multi-system patologi av smittsom opprinnelse. Mest vanlig med det er alpinister (terapeuter) og gastroenterologer, fordi den vanligste årsaken For primær behandling til en spesialist er det tegn på skade på leddene og mage-tarmkanalen.

Tidligere var Whipples sykdom dødelig i 100% av tilfellene, men nå har den en gunstig prognose. Tilstrekkelig utvalgte antibiotikabehandlinger tillater ikke bare å redde pasientens liv, men også å forbedre kvaliteten betydelig, selv ved alvorlige stadier av sykdommen.

historisk informasjon

Whipples sykdom er en bakteriell sykdom som overføres via fekal-oral rute.

Whipples sykdom ble identifisert som en uavhengig patologi ikke lenge siden, den er oppkalt etter navnet på den først beskrevne engelske patologen George H. George Hoit Whipple. I 1907 publiserte han en artikkel med en postmortem patologisk anatomisk analyse av et klinisk tilfelle av sykehuset, Hopkins.

D. Whipple oppdaget et kompleks av uvanlige endringer i organene til en 36 år gammel pasient, som led i 5 år før hans død fra feber, økte lymfeknuter, vedvarende hoste, kronisk diaré og progressivt vekttap. Han ble identifisert:

• tegn på tap av alle serøse membraner (polyserositt);
• signifikant multiple forstørrelse av lymfeknuter i bukhulen
• atypisk avsetning av lipider i tarmens og lymfoidvevets vegger;
• en signifikant økning i antall makrofagceller og utseendet i dem av skumholdige strukturer med argyrofile stangformede inneslutninger.

Whipple kalte den identifiserte sykdommen intestinal lipodystrofi og foreslo at den var smittsom. Men etiologien til denne patologien ble påvist pålitelig bare i andre halvdel av det 20. århundre, og allerede etter å ha mottatt positive resultater fra antibiotikabehandling.

For tiden, ifølge ICD-10, tilhører Whipples sykdom klassen av sykdommer i fordøyelsessystemet og er kodet av koderen K 90.8, Om nødvendig brukes også ekstra koder for å indikere utvikling av ekstraintestinale manifestasjoner. For øyeblikket er bare over 1000 tilfeller bekreftet, og bare om 2000 observasjoner av pasienter med symptomer på Whipples sykdom er beskrevet i medisinsk litteratur.

etiologi

Whipple beskrev de karakteristiske endringene i lymfeknuter og tarmvegg og identifiserte sykdommen som en separat nosologisk enhet, men utvetydig for å bevise hennes bakterielle etiologi, kunne han ikke, selv om han påpekte tilstedeværelsen av mikroorganismer som ligner i spiroketene i tynntarmens vev. Whipple trodde feilaktig at årsaken til sykdommen - et brudd på lipidmetabolismen.

I 1949 ble det med biopsi av lymfeknuter identifisert såkalte PAS-positive makrofager, inklusjonene i den skummede cytoplasma ligner produktene av bakteriell celleforfall. Den bakterielle naturen til sykdommen ble også bekreftet av de gunstige resultatene av massiv antibakteriell terapi. Flere forskere har oppdaget stangformet bakteriell inneslutning i makrofager, men kunne ikke bekrefte dem.

Kausjonsmiddelet ble bestemt mye senere, i slutten av det 20. århundre, ved bruk av en polymerasekjedereaksjon. De viste seg å være en gram-positiv bakterie, relatert til en av familiene til actinomycetene. Det ble kalt Tropheryma whipplei (T. whipplei eller TW) som kommer fra gresk. ord trophe - mat, eryma - barriere.

Tropheryma whipplei har en avlang form og en 3-lags cellevegg, ca , x, μm i størrelse (noen ganger opptil , μm). Det lille genomet av denne bakterien er plassert i et enkelt ringkromosom, og dets overflateantigener ligner på humane vevsantigener og fremkaller derfor ikke en uttalt immunrespons. Dette er et viktig punkt i sykdomspatogenesen.

epidemiologi

Tropheryma whipplei er en allestedsnærværende bakterie, men fortsatt er det største antallet tilfeller tilhørende befolkningen i Nord-Amerika og Sentral-Europa. Samtidig er bare enkelte stammer patogene for mennesker, og deres inntreden i kroppen fører ikke alltid til utviklingen av sykdommen. Tropheryma whipplei blir ofte sådd av avføring av helt friske mennesker.

Utbredelsen av Whipples sykdom er omtrent , -1 per million mennesker. For øyeblikket er kun ca. 1000 episoder offisielt registrert (og bekreftet) i verden. 80% av tilfellene var menn 40-50 år gammel. Samtidig antas det at det er et visst antall sunne bærere i befolkningen, mange av dem er mest sannsynlig infisert så tidlig som barndommen. Men den normale vertsinfeksjonsresponsen i deres organismer tillater ikke at kausjonsmediet aktivt propagerer og sprer seg.

Patogenesen. Rollen av immunforstyrrelser

Infeksjon av en person oppstår ved en fekal-oral rute. Kausjonsmiddelet for penetrasjon gjennom veggene i mage-tarmkanalen krever ikke tilstedeværelse av slimhinnefeil. Sannsynligvis er inngangsportene tynntarmenes vev, her er de mest markante endringene notert. I dette tilfellet er enterocytter (celler i tarmslimhinnen) ikke primært påvirket, hovedforstyrringene forekommer i tykkelsen av vevet og i de regionale mesenteriske (mesenteriske) lymfeknuter.

Tropheryma whipplei for reproduksjon og distribusjon krever spesielle celler i immunsystemet - makrofager. Det er brudd på deres funksjon som er nøkkelen til patogenesen av Whipples sykdom.

Vanligvis opptar makrofager utenlandske celler som trer inn i kroppen, omgir dem med utvekster og så, som det,, dobler inn i deres cytoplasma. Denne prosessen ligner ernæring av amoeba og kalles fagocytose. Som et resultat oppstår patogener i et hetteglass inne i makrofagens cytoplasma, hvor de blir drept og spaltet av enzymer. Men med Tropheryma whipplei, virker denne beskyttelsesmekanismen ikke.

Det antas at forutsetningen for utviklingen av Whipples sykdom er visse immunforstyrrelser som først er tilstede hos en person som har blitt smittet. En slik feil er meget spesifikk og fører ikke til økt risiko for å utvikle andre infeksjoner. Det suppleres av andre immunitetsforstyrrelser som oppstår etter introduksjonen av T. whipplei.

• Makrofager i Whipples sykdom beholder evnen til fagocytose patogenet, men de kan ikke så fortynne (oppløses) dem. Derfor får Tropheryma Whipplei muligheten til ikke bare å forbli levedyktig i cytoplasmaet til disse immuncellene, men også for aktivt å formere seg. Faktisk blir makrofager en beholder og en transportør for bakterier, og skaper tilstander for deres formidling (diffus spredning) gjennom hele kroppen.
• En endring i forholdet mellom regulatoriske subpopulasjoner av CD4 og CD8 T-lymfocytter.
• Reduksjon av makrofager og noen andre immunceller til å produsere spesifikke antistoffer, som skyldes et brudd på anerkjennelse av overflateantigener Tropheryma whipplei.
• Aktivering av produksjonen av interleukin-16 (IL-16), som reduserer produktiviteten av makrofagelys og samtidig fremmer forsterket replikasjon av genomet av patogenet. Jo høyere konsentrasjonen av dette cytokinet i blodet, desto høyere er sykdommens aktivitet.

Alle disse immunologiske lidelsene bidrar til generalisering av infeksjon i Whipples sykdom. Derfor er symptomene kroniske, progressive og multisystemiske.

Mekanismen for utvikling av de viktigste symptomene

Et obligatorisk tegn på Whipples sykdom er ødeleggelsen av tynntarmens vegger. De blir infiltrert av flere klynger av store, funksjonsfargede makrofager, noe som forverrer lymfedreneringen betydelig fra tarmens villi og prosessen med assimilering av fett. Som et resultat utvikler malabsorpsjon av alle næringsstoffer (panalabsorpsjonssyndrom) med de tilsvarende tarmsymptomer, og fettinneslutninger begynner å slå seg ned i vevet. Påvirkede tarmområder strekkes og fortettes, villiene i disse områdene forkortes og fortykkes.

Absorberte bakterie-makrofager migrerer gjennom hele kroppen, overvinne vevbarrierer og danner fettholdige infiltrater i andre organer. Sett på de serøse membranene, fører de til utvikling av serositter og polyarthritis. Og i en rekke tilfeller har denne symptomatologien en tilbakevendende progressiv karakter og går foran den typiske tarm manifestasjoner av sykdommen.

På et bestemt stadium av sykdommen trenger de berørte makrofager inn i blod-hjernebarrieren. Endringene som skjer i hjernen inkluderer:

• Infiltrering av hjernevevet langs karene av forskjellige kalibrer. Flere forskjellige kaliberfoci av nederlag forekommer i både hvitt og grått materiale.
• Utseendet i cortex og subcortical strukturer av microglial nodules med astrocytose i periferien. Cellene som danner dem inneholder PAS-positive inneslutninger (som i cytoplasma av makrofager) eller til og med bakteriene selv.
• Når prosessen vokser, er det nevrale nettverket involvert i prosessen. Demyelinering av nerveprosessene, vakuolering av celler og utseende av bakterieinneslutninger i deres cytoplasma er notert. Progressivt reduserer mengden hjernevev, reduserer produktiviteten i hjernen.

Det er også mulig utseendet til mikrosirkulasjon av forskjellig lokalisering, noe som forverrer nevrologiske symptomer. Dette skyldes tilstopping av småkaliberkar i hjernen med embolisk hjerte (kardiogen) opprinnelse.

Uten behandling går patologiske endringer i Whipples sykdom stadig og raskt nok, døden pasienten kommer mot en bakgrunn av flere kritiske hjernesykdommer og multipel organsvikt.

Klinisk bilde

På et tidlig stadium av sykdommen har personen smerte i leddene, perifere lymfeknuter øker, og symptomer på generell forgiftning utvikler seg.

Varigheten av inkubasjonsperioden for øyeblikket er ikke kjent pålitelig. Whipples sykdom har 3 kliniske stadier:

1. Den innledende fasen, eller stadium av ikke-spesifikke manifestasjoner. Det er preget av skader på leddene, perifere lymfeknuter, ledd, hud, muskler, generelle toksjons symptomer. Til tross for den nødvendigvis oppstår tap av fordøyelseskanalen veggen, Whipples sykdom i de fleste tilfeller vil debut extraintestinal manifestasjoner. Symptomer vises og vokser gradvis, deres tilstedeværelse skyldes ofte banale infeksjoner eller pasientens eksisterende patologi.
2. Utvidet eller abdominal stadium, preget av utvikling av tarmlidelser. Samtidig er de allerede foreliggende symptomene forbundet med nedsatt absorpsjon med utvikling av malabsorpsjonssyndrom, smerte abdominal smerte, kronisk diaré (vanligvis type steatorrhea skyldes et overskudd av ufordøyd fett i avføring), flatulens. Dette fører til økt hypovitaminose og anemi, bidrar til brudd på vann og mineral metabolisme og generelt depleterer de syke.
3. Fasen av generalisering av infeksjon, med nederlag av mange organer. Hjertet ventiler, endokardium, pleura, lungevev, sentralnervesystemet (hovedsakelig hjernen) og skjellene til øyebollene er vanligvis involvert i prosessen. Det er ikke utelukket utseendet av fete infiltrater og annen lokalisering. Symptom blir polymorf, øker. Tilstanden blir stadig tyngre, og uten tilstrekkelig behandling fører Whipples sykdom til den syke menneskes død.

Den totale varigheten av sykdommen kan være forskjellig. Den totale varigheten av trinn 1 og 2 kan nå 20-25 år. Et ugunstig tegn, som indikerer en betydelig vekting og en klar fremgang av sykdommen - vedlegget av nevrologiske symptomer. Etter utseendet er stadium 3 diagnostisert, varigheten av dette stadiet uten behandling overstiger vanligvis ikke 5 år.

Samtidig oppdages noen ganger nevrologiske symptomer før karakteristiske tarmforstyrrelser. Dette tjener ikke som et kriterium for utelukkelse i diagnosen Whipples sykdom, men betraktes som et prognostisk ugunstig symptom.

Neurologiske manifestasjoner av Whipples sykdom

Neurologiske symptomer med Whipples sykdom er ganske polymorfe. Dens natur og alvorlighetsgrad avhenger av lokalisering og størrelse av infiltrater og blødninger dannet i hjernen, alvorlighetsgraden av atrofiske prosesser.

Nevrologiske manifestasjoner av Whipples sykdom inkluderer:

• Økende intellektuell-mnestic (kognitiv) tilbakegang, ofte når graden av demens (demens). Forstyrrelser er kortikale-subkortiske i karakter og irreversibel, selv etter fjerning av det smittsomme stoffet. Kognitiv tilbakegang av varierende alvorlighetsgrad utvikler seg hos 50% av pasientene med Whipples sykdom.
• Hyperkinetisk syndrom, vanligvis i form av myoklonium. Ofte utvikler okulofastsialnaya Mioritm - en kombinasjon av spontan pendel konvergerende (samlende) nystagmus og rytmiske bevegelser i den nedre kjeve, myk gane, leppe, tunge, øyelokk. Slike synkronte myoklonier av øyeboller og ansiktsmuskler vurderes av mange leger som patognomoniske for Whipples symptomsymptom, selv om de er kjent hos ca 20% av pasientene. Den rytmiske hyperkinesis kan også være involverte nakkemusklene, de ulike avdelingene av lemmer, bagasjerommet, i dette tilfellet snakker vi om utviklingen av skjelett Mioritm.
• Supranuclear Oftalmoplegi, diagnostisert i ca 40-50% av tilfellene. Det er preget av en begrensning av øyebølgenees vilkårlig bevegelse, hovedsakelig en parese av det vertikale blikket. Samtidig er det ingen dobbeltsyn (diplopia) og strabismus, refleks kombinerte bevegelser blir bevart. oftalmoplegi syndrom er assosiert med skade på nerve strukturene som er ansvarlige for den innervasjon av øyet muskler, og er plassert over de respektive kjerner av de hjernenerver.
• Konvulsiv syndrommed utvikling av generaliserte eller delvise epileptiforme anfall.
• Hypothalamiske lidelser. Det kan være polydipsi (overdreven vanninntak), bulimi (ukontrollert å spise for mye mengde mat), ulike typer søvnløshet (søvnforstyrrelser), seksuelle forstyrrelser, amenoré hos kvinner. Kliniske tegn på nederlaget i den hypotalamiske regionen er notert i ca. 30% av tilfellene.
• Cerebellar ataksi. I varierende grad er det nesten ¼ pasienter med Whipples sykdom.

Mindre vanlige er kortikal synshemming, hemiparese, myelopati forårsaket av lavere spastisk paraparesis, hypokinesi.

I en betydelig prosentandel av tilfeller er psykiske lidelser notert, og de kan forekomme i forskjellige stadier av Whipples sykdom. Mulig angst og depressive tilstander, psykotiske symptomer.

diagnostikk

En halvdel av personer med Whipples sykdom utvikler nedsatt intelligens opp til demens.

Den viktigste måten å bekrefte Whipples sykdom er å studere tynntarmens biopsi. I dette tilfellet finnes det morfologisk i vevet:

• Infiltrater av den indre plate av tarmslimhinnen, som dannes av CHC (eller PAS) -positive store makrofager med en skummende cytoplasma og grovkornet inneslutninger.
• Tykkelse, forkortelse og forandring av formen av villene i tarmslimhinnen. De blir clavate, med store mengder lymf og fett inneslutninger.
• Ekstra- og intracellulær akkumulering av fett i tynntarmens slimhinne.
• Tilstedeværelsen av stavformede bakterier i det intercellulære rommet og inne i cellene, som avdekkes hovedsakelig ved elektronmikroskopi av biopsiprøven.

Morfologisk forskning anbefales for å supplere PCR-metoden, som gjør det mulig å bekrefte årsaksmidlet pålitelig. For dette kan forskjellige biologiske materialer brukes: biopsier i tarmen, nyrer, lever, lymfeknuter, prøver av cerebrospinalvæsken og synovialvæske. PCR har en høy følsomhet og spesifisitet, som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen selv med tvilsomme og falsk-negative resultater av patomorfologisk undersøkelse.

Alle andre metoder for forskning gir bare indirekte og uspesifikke data. Derfor kan generelle kliniske og biokjemiske blodprøver, coprogrammer, instrumentale metoder for visualisering av vev, ikke fungere som en måte å bekrefte eller ekskludere Whipples sykdom på.

behandling

Whipples sykdom på et hvilket som helst stadium krever systemisk antibakteriell terapi, det er begynnelsen på bruken av antimikrobielle midler i sin tid til å redusere dødeligheten av denne patologien. Foreskrevne antibiotika må ha en bakteriedrepende virkning, det er godt å trenge inn i alt vev, inn i leddvæsken og inn i væsken.

Ifølge moderne kliniske anbefalinger inkluderer behandling av Whipples sykdom:

• Utgangsperioden (de første 2 ukene av behandlingen), hvor preferanse er gitt til den parenterale administrasjon av antibakterielle legemidler. Ceftriaxon (2 g / dag) eller meropenem (3 g / dag) eller en kombinasjon av benzylpenicillin (12 millioner enheter / dag) med streptomycin (1 g / dag) kan brukes.
• Støttende behandling (i løpet av det følgende år, noen ganger opptil 2 år). Vanligvis brukes co-trimoxazol, når tegn på pasientresistens oppstår, overføres de til en kombinasjon av doxycyklin og hydroksyklorokin. Og i nærvær av nevrologiske symptomer, er behandlingsregimen suppleret med sulfadiazin opptil 4 mg / dag.

Om nødvendig blir en slik etiotropisk behandling tilsatt symptomatisk. Det kan være rettet mot å korrigere brudd på vann-salt metabolisme og mangel på vitaminer og grunnleggende næringsstoffer, og lindre eksisterende symptomer. Ved de første behandlingsstadiene er det nødvendig med diett.

outlook

Uten riktig utvalgt antibiotikabehandling er Whipples sykdom utvetydig dødelig. Innføringen av antimikrobielle midler i behandlingsordningen er effektiv, selv i fasen av infeksjonsgeneralisering. Foreløpig er prognosen for Whipples sykdom generelt gunstig.

På bakgrunn av tilstrekkelig antibiotikabehandling, reduseres intensiteten av tarmlidelser og feber vanligvis ved slutten av den første uka av behandlingen. Innen en måned er det artikulære syndromet nivellert, det er en positiv dynamikk ved øyeskader. Det generelle velvære forbedrer seg raskt, vektøkning begynner. Men nevrologiske symptomer kan sjelden bli helt eliminert, selv om de gradvis kan myke seg mot en bakgrunn av langsiktig kombinationsbehandling.

Selv med et godt svar på antibakteriell behandling og pasientens overholdelse av alle medisinske anbefalinger, Utviklingen av tilbakefall, hvor behandling utføres i henhold til skjemaet for å starte antibakteriell terapi, er utelukket.

For tiden fortsetter valget av effektive og effektive metoder for diagnose og behandling av Whipples sykdom.

Legen-gastroenterologen E. N. Zinoviev presenterer en rapport om emnet "Whipple's Disease":