Autoimūnais hepatīts

Autoimūnās etioloģijas aknu hepatīts (iekaisums) pirmo reizi tika aprakstīts 1951. gadā jauno sieviešu grupā. Tad galvenā atšķirības iezīme bija augsts gamma globulīnu līmenis un laba reakcija uz adrenokortikotropu hormona terapiju.

Pateicoties izpausmei par imunoloģijas noslēpumiem, mūsdienu viedoklis par autoimūna hepatītu būtiski paplašinājās. Tomēr sākotnējais slimības cēlonis, kas izraisa antivielu veidošanos serumā, paliek neskaidrs.

Slimību raksturo hronisks kurss ar paasinājumu periodiem un ievērojams risks pārejai uz aknu cirozi. Ārstēšana vēl nav iespējama, bet citostatisko un steroīdu hormonu kombinācija var paildzināt pacientu dzīvi.

Izplatība

Autoimūno hepatīts attiecas uz retajām slimībām. Eiropas valstīs ir 16 līdz 18 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem. Saskaņā ar 2015. gada datiem dažās valstīs tas sasniedz 25. Sievietes slimo 3 reizes biežāk nekā vīrieši (daži autori uzskata, ka 8 reizes). Nesen ir dokumentēta slimības izaugsme gan vīriešiem, gan sievietēm.

Statistika atklāja divus "maksimālos" noteikšanas rādītājus:

• jauniešu vidū 20-30 gadi;
• tuvāk vecumam 50-70 gados.

Pētījumi liecina, ka Eiropā un Ziemeļamerikā, daļai autoimūnu hepatītu, kas ir piektā daļa no visiem hronisku B hepatītu, un Japānā tas pieaug līdz 85%. Varbūt tas ir saistīts ar augstāku diagnozes līmeni.

Vienkāršotā patoģenēzes shēma ir ievērojami novecojusi un neatbild uz daudziem jautājumiem

Kā mainās aknu audi?

Histoloģiskā analīze nosaka aknu iekaisuma un nekrozes apgabalu ap vēnām (periportāls) klātbūtni. Hepatīta attēlu pauž aknu parenhimēmas tilta nekroze, liela plazmas šūnu uzkrāšanās infiltrācijās. Limfocīti var veidot folikulus portāla veidos, un apkārtējās aknu šūnas kļūst par dziedzeru struktūrām.

Limfocītu infiltrācija atrodas cilpiņu centrā. Iekaisums sniedzas līdz žultsvadu un cholangioles portālu traktu, gan nemaina starpsienas un interlobulārajos kustas. Jo atklāti hepatocītu taukus saturošs un hydropic deģenerāciju šūnas tiek aizpildītas ar tauku vacuoles un ieslēgumi no šķidruma.

Kādi imūnās atbildes traucējumi izraisa hepatītu?

Pētījumu imunologi konstatēja, ka gala rezultāts imūnsistēmas pārkārtojumi ir krasi samazinājās imūnās regulācijas procesos līmenī audu šūnās. Tā rezultātā asinsritē parādās antinukleālas antivielas pret gludām muskuļu šūnām, lipoproteīniem. Bieži tiek konstatēti pārkāpumi, kas līdzinās sistēmiskām pārmaiņām sarkanā sarkanā vilkēde (LE fenomenā). Tādēļ slimību sauc arī par "lupoīdu hepatītu".

Reakcija ar antivielām ir saistīta ar daudziem cilvēka antigēniem. Tie ir apzīmēti ar imunoloģiskiem burtiem un ciparu saīsinājumiem. Vārdi var nozīmēt kaut ko tikai speciālistiem:

• HLA
• MHC
• B14,
• DQ2
• DR4
• DR3
• C4AQ0,
• AIRE-1.

Tiek uzskatīts, ka autoimūna procesa cēlonis var būt papildu faktori - vīrusi:

• A, B, C hepatīts;
• Epšteina-Barra;
• herpes (HHV-6 un HSV-1).

Šo lomu spēlē arī dažu medikamentu sabrukšanas produkti

Simptomi autoimūna hepatīta

Pusei gadījumu sākotnējie autoimūnas slimības simptomi rodas no 12 līdz 30 gadu vecumam. Otrais "maksimums" parādās sievietēm pēc menopauzes menopauzes iestāšanās. 1/3 daļu raksturo akūts kurss un nespēja atšķirt no citām akūtām hepatīta formām pirmajos 3 mēnešos. 2/3 gadījumos slimība ir pakāpeniski attīstījusies.

Pacientes atzīmē:

• pieaugošā smaguma pakāpe hipohondrijā pa labi;
• vājums un nogurums;
• 30% jaunu sieviešu menstruāciju pārtrauc;
• iespējams, dzeltena āda un sklera;
• aknu un liesas palielināšanās.

Raksturīgie aknu bojājuma pazīmes kombinācijā ar imūnsistēmas traucējumiem, kas izteiktas šādi: ādas izsitumi, nieze, čūlainais kolīts ar sāpēm un pavājinātas izkārnījumu pakāpenisku thyroiditis (iekaisums vairogdziedzera), kuņģa čūlu.

Alerģiskā rakstura hepatīta patohonomoniskie simptomi nav, tādēļ diagnostikas laikā ir jāizslēdz:

• vīrusu hepatīts;
• Vilsona-Konovalova slimība;
• citi alkohola un bezalkoholiskie aknu bojājumi (zāļu hepatīts, hemochromatosis, tauku distrofija);
• aknu audu, kas notiek autoimūna mehānismā (primārā žults ciroze, sklerozējošu holangīta).

Autoimūna hepatīta parādīšanās bērniem ir saistīta ar agresīvāko klīnisko iznākumu un agrīnu cirozi. Jau diagnozes posmā puse gadījumu bērniem attīstījusies aknu ciroze.

Viena no patoloģiskā procesa sarežģījumiem

Ar kādām analīzēm tiek vērtētas iespējamās patoloģijas?

Analizējot asinsizplūdumu:

• Hipergamaglobulinēmija ar samazinātu albumīnu proporciju;
• pārejas aktivitātes pieaugums ir 5-8 reizes;
• pozitīvs seroloģiskais tests attiecībā uz LE šūnām;
• audu un antinukleozes antivielas pret vairogdziedzera audiem, kuņģa gļotādu, nierēm, gludajiem muskuļiem.

Autoimūnā hepatīta veidi

Atkarībā no seroloģiskās atbildes reakcijas, konstatētas autoantivielas, izdalītas trīs veidu slimības. Izrādījās, viņi uz atšķirīgi, protams, prognozes atbilde uz terapeitisko pasākumu un izvēle optimālu ārstēšanas autoimūnu hepatītu.

I tips- tika saukts par "anti-ANA pozitīvu, anti-SMA". In 80% pacientu ir Antinukleārās antivielas (ANA) vai antigladkomyshechnye (SMA), vairāk nekā puse no gadījumiem dot pozitīvu reakciju uz anti-neitrofilo citoplazmas autoantivielu p-tipa (Ranca). Iedarbojas ar jebkuru vecumu. Visbiežāk - 12-20 gadi un menopauzes sievietes.

45% pacientu slimība 3 gadus bez medicīniskas iejaukšanās beigsies ar cirozi. Savlaicīga ārstēšana nodrošina labu atbildes reakciju uz kortikosteroīdu terapiju. 20% pacientu ilgstoša remisija tiek saglabāta pat ar imunitāti papildinošas ārstēšanas atcelšanu.

II tips- kas raksturīga ar antivielu klātbūtni uz šūnu mikrosomas un hepatocītiem nieres, ko sauc par "anti-LKM-1 pozitīvs". Tos konstatē 15% pacientu, biežāk bērnībā. Var kombinēt ar īpašu aknu antigēnu. Adrift ir agresīvāks.

Ciroze trīs gadu novērošanas laikā attīstās 2 reizes biežāk nekā pirmajā grupā. Lielāka izturība pret zālēm. Zāļu atcelšana ir saistīta ar jaunu procesu pasliktināšanos.

III tips- "anti-SLM pozitīvs" aknu šķīstošiem antigēnu un aknu un aizkuņģa dziedzera "anti-LP». Klīniskās pazīmes līdzinās vīrusu hepatīta, aknu žultsaknes cirozi, sklerozes holangītiem. Sniedz krustveida seroloģiskas reakcijas.

Kāpēc rodas krustotās reakcijas?

Tipveida atšķirība liecina, ka tas jālieto autoimūna hepatīta diagnostikā. To nopietni kavē savstarpējas reakcijas. Tās ir raksturīgas dažādiem sindromiem, kuros tiek iesaistīti imūnsistēmas mehānismi. Šo reakciju būtība ir noteiktu antigēnu un autoantivielu stabilā savienojuma izmaiņas, jaunu papildu reakciju rašanās pret citiem stimuliem.

Krosa reakciju izcelsme nav zināma

Izskaidroja īpašu ģenētisku noslieci un neatkarīgas slimības rašanos, kamēr nav izpētītas. Attiecībā uz autoimūnu hepatītu, šķērssavienojumiem rodas nopietnas diferenciāldiagnozes grūtības ar:

• vīrusu hepatīts;
• aknu žultsaknes ciroze;
• sklerozējošais holangīts;
• kriptogēns hepatīts.

Praksē ir zināmi hepatīta pārejas gadījumi uz sklerozes holangītu pēc vairākiem gadiem. Cross-section sindroms ar žultiro hepatītu ir tipiskāks pieaugušiem pacientiem un bērnu holangīts.

Kā tiek novērtētas attiecības ar hronisku C hepatītu?

Ir zināms, ka hroniskā vīrusa hepatīta C gaitā ir izteiktas auto-alerģiskas pazīmes. Tāpēc daži zinātnieki uzstāj uz viņa identitāti ar autoimūnu hepatītu. Turklāt pievērsiet uzmanību vīrusu hepatīta C attiecībām ar dažādām ekstrahepatiskās imūnās pazīmes (23% pacientu). Šīs asociācijas mehānismi joprojām ir neizskaidrojami.

Bet tā konstatēja, ka tai ir nozīme uz izplatīšanu atbildot (palielināšanās skaita) limfocītu atbrīvošanas no citokīniem, autoantivielu un nosēdumiem orgānu antigēna + antivielas. Noteikta autoimūnu reakciju biežuma atkarība no vīrusa gēnu struktūras nav atklāta.

Vispievilcīgākais viedoklis ir tāds, ka vīruss ir autoimūnu procesu veidošanās aktivators (trigeris)

C hepatīts, pateicoties tā īpašībām, bieži vien ir saistīts ar daudzām dažādām slimībām. Tie ir šādi:

• herpes dermatīts;
• autoimūnais tiroidīts;
• sarkanā sistēmiskā sarkanā vilkēde;
• čūlaino nespecifiskais kolīts;
• mezgla eritēma;
• vitiligo;
• nātrene;
• glomerulonefrīts;
• fibrozējošs alveolīts;
• gingivīts;
• vietējais miozīts;
• hemolītiskā anēmija;
• trombocitopēniskā idiopātiskā purpura;
• plakana ķērpji;
• postoša anēmija;
• reimatoīdais artrīts un citi.

Tipiskas pārmaiņas reimatoīdā artrīta rokās

Diagnostika

Starptautiskās ekspertu grupas pieņemtie metodiskie ieteikumi nosaka kritērijus autoimūna hepatīta diagnosticēšanas varbūtībai. Svarīgi ir antivielu marķieru nozīmīgums pacienta serumā:

• antinuclear (ANA);
• nieru un aknu mikrosomām (anti-LKM);
• gludu muskuļu šūnām (SMA);
• aknu šķīstošs (SLA);
• aknu-aizkuņģa dziedzera (LP);
• asialoglikoproteīns ar receptoriem (aknu lektīns);
• hepatocītu (LM) plazmas membrānai.

Šajā gadījumā pacientam jāizslēdz pieslēgšanās ar hepatotoksisku zāļu lietošanu, asins pārliešanu, alkoholismu. Sarakstā ir arī saite ar infekciozo hepatītu (ar seruma aktivitātes marķieriem).

G tipa (IgG) un γ-globulīnu imūnglobulīna līmenim vajadzētu pārsniegt normālu ne mazāk kā 1,5 reizes, asinīs - transamināžu (aspartāļu un alanīna) un sārmainās fosfatāzes pieaugums.

Ieteikumos ir ņemts vērā, ka no 38 līdz 95% pacientu ar žulveida cirozi un holangītu rodas identiskas reakcijas pret marķieriem. Ir ierosināts tos apvienot ar "krustā sindroma" diagnozi. Šajā gadījumā slimības klīniskais attēls ir jaukts (10% gadījumu).

Zarnu cirozes gadījumā krusta sindroma rādītāji ir divi no šiem:

• IgG pārsniedz normu 2 reizes;
• Alanīna aminotransmitāze ir palielināta 5 reizes vai vairāk reizes;
• Titāna (atšķaidīšanas) antivielas līdz gludo muskuu audiem tiek konstatētas vairāk nekā 1:40;
• aknu biopsijā nosaka pakāpenisku periportālu nekrozi.

Netiešās imunofluorescences tehnikas pielietošana tehniski var radīt kļūdaini pozitīvu reakciju pret antivielām. Reakcija uz stikla (invitro) nespēj pilnībā atbilst ķermeņa izmaiņām. Tas ir jāņem vērā pētījumos.

Par līmētā holangīta sindromu ir raksturīgas:

• holestāzes pazīmes (žultiņu aizturi) ar cauruļveida sienu fibrozēšanu;
• bieži vien notiek zarnu iekaisums;
• holangiogrāfija - zarnu trakta caurlaidības pētījumu veic magnētiskās rezonanses attēlojumā, parādot transdermāli un transversāli, retroģētus, gredzenveida sašaurinātas struktūras žults caurumos.

Aknu biopsija agrīnā stadijā liecina par nelielu intrahepatisku kanālu izmaiņām (tūska un proliferācija vai pilnīga izzušana), žults stagnācija

Diagnostiskie kritēriji šķērsgriezuma sindromam ar holangītu ir:

• transamināžu un sārmainās fosfatāzes pieaugums;
• pusē pacientu sārmainās fosfatāzes līmenis ir normāls;
• G tipa imūnglobulīnu koncentrācijas palielināšanās;
• seruma antivielu noteikšana SMA, ANA, pANCA;
• tipiska holangiogrāfijas apstiprināšana, histoloģiskā izmeklēšana;
• saistība ar Krona slimību vai čūlainais kolīts.

Autoimūnā hepatīta ārstēšana

Terapijas mērķis ir novērst aknu autoimūna procesa progresēšanu, visu metabolisko sugu rādītāju normalizāciju un imūnglobulīnu saturu. Jebkura vecuma pacientiem tiek piedāvāts samazināt slodzi uz aknām, izmantojot diētu un dzīvesveidu. Fiziskais darbs ir jāierobežo, slimiem cilvēkiem jāatļauj bieži atpūsties.

Stingri aizliegta uzņemšana:

• alkohols;
• šokolāde un saldumi;
• gaļas un zivju tauku šķirnes;
• visi produkti, kas satur dzīvnieku izcelsmes taukus;
• kūpināti un asi produkti;
• pupiņas;
• skābenes;
• spināti.

Ieteicams:

• liesa gaļa un zivis;
• putra;
• zupas, piena un dārzeņu;
• salāti, kas pārklāti ar augu eļļu;
• jogurts, biezpiens;
• augļi.

Cepšanas metode ir izslēgta, visus ēdienus pagatavo vārītajā veidā vai tvaicē. Pie paasinājuma ir ieteicams organizēt sešas ēdienreizes dienā, remisijas periodā ir pietiekami rutīnas.

Zāles terapijas problēmas

Slimības slimības kompleksais patogēniskais mehānisms liek mums rēķināties ar zāļu iespējamo iedarbību. Tāpēc starptautiskie eksperti ir izstrādājuši klīniskos ieteikumus, kuros ir noteiktas ārstēšanas indikācijas.

Terapijas shēma tiek izvēlēta individuāli

Lai uzsāktu terapijas kursu, pacientiem vajadzētu būt pietiekami klīniskiem simptomiem un laboratoriskām patoloģijas pazīmēm:

• Alanīna transamināžu līmenis ir augstāks nekā parasti;
• asparagus - 5 reizes lielāka par normālo vērtību;
• gamma globulīni serumā tiek palielināti 2 reizes;
• raksturīgas izmaiņas aknu audu biopsijās.

Relatīvās indikācijas ir: simptomu trūkums vai vāja izpausme, gamma globulīna līmenis ir mazāks par divkāršo normu, asinsvadu transamināžu koncentrācija sasniedz 3-9 normas, periportāla hepatīta histoloģiskā aina.

Mērķtiecīga ārstēšana ir kontrindicēta šādos gadījumos:

• slimībai nav specifisku sakāves simptomu;
• kopā ar dekompensētu aknu cirozi, ar asiņošanu no vēžu vēdera vēdera;
• Aspartiskās transamināzes ir mazāk nekā trīs normas;
• histoloģiski neaktīvā ciroze, samazināts šūnu skaits (citopēnija), portāla veida hepatīts.

Kā patogēna terapija tiek izmantoti glikokortikosteroīdi (metilprednizolons, prednizolons). Šīs zāles imūnsupresīvi (atbalsta) ietekmē T šūnas. Palielināta aktivitāte samazina autoimūnas reakcijas pret hepatocītiem. Ārstēšana ar kortikosteroīdiem ir negatīva ietekme uz endokrīno dziedzeru darbību, diabēta attīstība;

• "Cushing's" sindroms;
• hipertensija;
• kaulu osteoporoze;
• menopauze sievietēm.

Budesonīds ir jutīgāks pret šūnu receptoriem, mazāk saistīts ar negatīvām izpausmēm

Ir paredzēts viens zāļu veids (monoterapija) vai kombinācija ar citostatiskiem līdzekļiem (Delagil, azatioprīns). Kontrindikācijas par azatioprīma lietošanu ir individuāla nepanesamība, aizdomas par ļaundabīgo audzēju, citopēniju, grūtniecību.

Apstrāde tiek veikta jau ilgu laiku, vispirms tiek veiktas lielas devas, pēc tam tās pāriet uz palīgvielām. Atcelšana ir ieteicama pēc 5 gadiem, ja tiek apstiprināta pastāvīga remisija, tostarp biopsijas rezultāti.

Ir svarīgi uzskatīt, ka pozitīvas izmaiņas histoloģiskajā pārbaudē parādās 3-6 mēnešus pēc klīniskās un bioķīmiskās atlabšanas. Visu šo laiku ir jāturpina lietot narkotikas.

Ar stabilu slimības gaitu ārstēšanas režīma biežās paasināšanās ir:

• Ciklosporīns A
• Mikofenolāta mofetils,
• Infliksimabs
• Rituksimabs.

Nosakot savienojumu ar holangītu, Ursosan tiek nozīmēts ar prednizolonu. Dažreiz eksperti uzskata, ka ir iespējams lietot interferona preparātus autoimūna hepatīta ārstēšanai, aprēķinot pretvīrusu efektu:

• Roferon A
• Pegasys
• Reaferon
• Alfaferons
• Intron A
• Pegintron

Preparāti satur aminoskābes, kas cilvēka interferonam ir visciešākās sastāvā

Blakusparādības ir depresīvs stāvoklis, citopēnija, tireoidīts (20% pacientu), infekcijas izplatīšanās orgāniem un sistēmām. Tā kā terapijas efektivitāte nav noteikta četru gadu periodā un biežu recidīvu klātbūtne, vienīgā terapijas metode ir aknu transplantācija.

Kādi faktori nosaka slimības prognozi?

Autoimūna hepatīta kursa prognožu galvenokārt nosaka iekaisuma procesa aktivitāte. Šim nolūkam tiek izmantoti tradicionālie bioķīmiskie asins analīzes testi: aspartātaminotransferāzes aktivitāte ir par 10 reižu augstāka nekā parasti, novēro ievērojamu gamma globulīnu skaita pārsniegumu.

Tika konstatēts, ka, ja aspartālas transamināzes līmenis pārsniedz normālo līmeni 5 reizes un E tipa imūnglobulīni ir divreiz lielāki, 10% pacientu var cerēt uz 10 gadu ilgu izdzīvošanas rādītāju.

Ar zemākiem iekaisuma aktivitātes kritērijiem rādītāji ir labvēlīgāki:

• 15 gadus 80% pacientu šajā periodā var dzīvot pusei veidota aknu ciroze;
• Pieaugot centrālajiem vēnām iekaisuma un aknu dobumos, 45% pacientu mirst piecu gadu laikā, 82% no tiem ir ciroze.

Cirozes veidošanos autoimūnā hepatīta gadījumā uzskata par nelabvēlīgu prognostisku faktoru. 20% no šiem pacientiem mirst divu gadu laikā pēc asiņošanas, 55% var dzīvot 5 gadus.

Reti gadījumi, kas nav komplicēti ar ascītu un encefalopātiju, dod labus rezultātus terapijai ar kortikosteroīdiem 20% pacientu. Neskatoties uz vairākiem pētījumiem, slimība tiek uzskatīta par neārstējamu, lai gan pastāv pašaizsardzības gadījumi. Aktīvi meklē aknu bojājumu aizkavēšanas metodes.