La malattia di Whipple

La malattia di Whipple è una patologia cronica multisistemica cronica di origine infettiva. I più comuni sono medici generici (terapeuti) e gastroenterologi, perché la causa più comune per il trattamento primario di uno specialista ci sono segni di danni alle articolazioni e al tratto gastrointestinale.

In precedenza, la malattia di Whipple era letale nel 100% dei casi, ma ora ha una prognosi favorevole. Regimi antibiotici adeguatamente selezionati consentono non solo di salvare la vita dei pazienti, ma anche di migliorare significativamente la loro qualità anche negli stadi gravi della malattia.

Sfondo storico

La malattia di Whipple è una malattia batterica trasmessa dalla via oro-fecale.

La malattia di Whipple è stata identificata come patologia indipendente non molto tempo fa, prende il nome dal primo patologo inglese descritto George H. George Hoit Whipple. Nel 1907 pubblicò un articolo con un'analisi anatomica patologica postmortem di un caso clinico dell'ospedale, Hopkins.

D. Whipple ha scoperto un complesso di cambiamenti insoliti negli organi di un paziente di 36 anni, che ha sofferto per 5 anni prima della sua morte da febbre, aumento dei linfonodi, tosse persistente, diarrea cronica e progressiva perdita di peso. È stato identificato:

• segni di sconfitta di tutte le membrane sierose (polyserosite);
• significativo ingrandimento multiplo dei linfonodi nella cavità addominale;
• deposizione atipica di lipidi nella parete dell'intestino e del tessuto linfoide;
• un significativo aumento del numero di cellule di macrofagi e l'aspetto in esse di strutture schiumose con inclusioni argirofile a forma di bastoncello.

Whipple chiamò la lipodistrofia intestinale della malattia identificata e suggerì che fosse contagiosa. Ma l'eziologia di questa patologia è stata rilevata attendibilmente solo nella seconda metà del 20 ° secolo, e già dopo aver ricevuto risultati positivi dalla terapia antibiotica.

Attualmente, secondo l'ICD-10, la malattia di Whipple appartiene alla classe delle malattie dell'apparato digerente ed è codificata dal codice K 90.8, Se necessario, vengono anche utilizzati codici addizionali per indicare lo sviluppo di manifestazioni extraintestinali. Al momento, sono stati confermati poco più di 1000 casi e solo circa 2000 osservazioni di pazienti con sintomi della malattia di Whipple sono state descritte nella letteratura medica.

eziologia

Whipple ha descritto i cambiamenti caratteristici nei linfonodi e nella parete intestinale e ha identificato la malattia come unità nosologica separata, ma senza ambiguità per dimostrare la sua eziologia batterica, non poteva, sebbene indicasse la presenza di microrganismi simili nelle spirochete nei tessuti dell'intestino tenue. Whipple credeva erroneamente che la causa della malattia - una violazione del metabolismo dei lipidi.

Nel 1949, con la biopsia dei linfonodi, sono stati identificati i cosiddetti macrofagi PAS-positivi, le cui inclusioni nel citoplasma spumoso di cui sono simili ai prodotti di decadimento delle cellule batteriche. La natura batterica della malattia è stata confermata anche dai risultati favorevoli della massiva terapia antibatterica. Diversi ricercatori hanno rilevato inclusioni batteriche a forma di bastoncello nei macrofagi, ma non hanno potuto verificarle.

L'agente causale è stato determinato molto più tardi, alla fine del 20 ° secolo, utilizzando una reazione a catena della polimerasi. Risultarono essere un batterio gram-positivo, relativo a una delle famiglie di actinomiceti. Si chiamava Tropheryma whipplei (T. whipplei o TW) che viene dal greco. parole trofeo - cibo, eryma - barriera.

Tropheryma whipplei ha una forma oblunga e una parete cellulare a 3 strati, con dimensioni di circa , x, μm (talvolta fino a , μm). Il piccolo genoma di questo batterio si trova in un singolo cromosoma ad anello, ei suoi antigeni di superficie sono simili agli antigeni del tessuto umano e pertanto non provocano una pronunciata risposta immunitaria. Questo è un punto importante nella patogenesi della malattia.

epidemiologia

Tropheryma whipplei è un batterio onnipresente, ma il numero più elevato di casi appartiene alla popolazione del Nord America e dell'Europa centrale. Allo stesso tempo, solo alcuni ceppi sono patogeni per l'uomo e il loro ingresso nel corpo non sempre porta allo sviluppo della malattia. Il whipplei Tropheryma viene spesso seminato dalle feci di persone assolutamente sane.

La prevalenza della malattia di Whipple è di circa , -1 per milione di persone. Al momento, solo circa 1000 episodi sono registrati ufficialmente (e confermati) nel mondo. L'80% dei casi erano uomini di 40-50 anni. Allo stesso tempo, si presume che ci sia un certo numero di portatori sani nella popolazione, molti dei quali, molto probabilmente, sono stati infettati fin dall'infanzia. Ma la normale risposta immunitaria ospite-infezione nei loro organismi non consente all'agente causale di propagarsi e diffondersi attivamente.

Patogenesi. Il ruolo dei disturbi immunitari

L'infezione di una persona avviene per via oro-fecale. L'agente eziologico per la penetrazione attraverso le pareti del tratto gastrointestinale non richiede la presenza di difetti della mucosa. Molto probabilmente, i cancelli di ingresso sono i tessuti dell'intestino tenue, qui si notano i cambiamenti più pronunciati. In questo caso, gli enterociti (cellule della mucosa intestinale) non sono principalmente interessati, i principali disturbi si verificano nello spessore dei tessuti e nei linfonodi mesenterici regionali (mesenterici).

Tropheryma whipplei per la riproduzione e la distribuzione richiede cellule speciali del sistema immunitario - macrofagi. È la violazione del loro funzionamento che è la chiave per la patogenesi della malattia di Whipple.

Normalmente, i macrofagi catturano cellule estranee che penetrano nel corpo, circondandole con escrescenze e poi, per così dire, immergendosi nel loro citoplasma. Questo processo assomiglia alla nutrizione dell'ameba ed è chiamato fagocitosi. Di conseguenza, gli agenti patogeni appaiono in una fiala all'interno del citoplasma del macrofago, dove vengono uccisi e scissi dagli enzimi. Ma con il Tropiyma whipplei, questo meccanismo di protezione non funziona.

Si ritiene che i prerequisiti per lo sviluppo della malattia di Whipple siano determinati disturbi immunitari inizialmente presenti in una persona che è stata infettata. Tale difetto è molto specifico e non comporta un aumento del rischio di sviluppare altre infezioni. È integrato da altri disordini immunitari che insorgono dopo l'introduzione di T. whipplei.

• I macrofagi nella malattia di Whipple mantengono la capacità di fagocitare l'agente patogeno, ma non possono quindi liquefare (dissolversi). Pertanto, Tropiyma whipplei ha l'opportunità non solo di rimanere vitale nel citoplasma di queste cellule immunitarie, ma anche di moltiplicarsi attivamente. Infatti, i macrofagi diventano un ricettacolo e un trasportatore per i batteri, creando le condizioni per la loro diffusione (diffusione diffusa) in tutto il corpo.
• Un cambiamento nel rapporto tra sottopopolazioni regolatorie di linfociti T CD4 e CD8.
• Ridurre la capacità dei macrofagi e di altre cellule immunitarie di produrre anticorpi specifici, il che è dovuto a una violazione del riconoscimento degli antigeni di superficie Tropheryma whipplei.
• Attivazione della produzione di interleuchina-16 (IL-16), che riduce la produttività della lisi dei macrofagi e contemporaneamente promuove una maggiore replicazione del genoma del patogeno. Maggiore è la concentrazione di questa citochina nel sangue, maggiore è l'attività della malattia.

Tutti questi disturbi immunologici contribuiscono alla generalizzazione dell'infezione nella malattia di Whipple. Pertanto, i sintomi sono cronici, progressivi e multisistemici.

Il meccanismo di sviluppo dei sintomi principali

Un segno obbligatorio della malattia di Whipple è la distruzione delle pareti dell'intestino tenue. Sono infiltrati da numerosi ammassi di grandi macrofagi malfunzionanti, che peggiorano significativamente il linfodrenaggio dai villi intestinali e il processo di assimilazione dei grassi. Di conseguenza, il malassorbimento di tutte le sostanze nutritive (sindrome da panmalabsorption) si sviluppa con i corrispondenti sintomi intestinali e le inclusioni grasse cominciano a depositarsi nei tessuti. Le aree intaccate dell'intestino sono tese e densificate, i villi in queste aree sono accorciati e ispessiti.

I macrofagi dei batteri assorbiti migrano in tutto il corpo, superano le barriere tissutali e formano infiltrati contenenti grassi in altri organi. Stabilendosi sulle membrane sierose, portano allo sviluppo di sieropositività e poliartrite. E in un certo numero di casi, questa sintomatologia ha un carattere ricorrente-progressivo e precede le tipiche manifestazioni intestinali della malattia.

A un certo stadio della malattia, i macrofagi colpiti penetrano nella barriera emato-encefalica. I cambiamenti che avvengono nel cervello includono:

• Infiltrazione del tessuto cerebrale lungo le navi di diversi calibri. Molteplici fazioni di calibro differenti di sconfitta si verificano sia nella materia bianca che in quella grigia.
• L'aspetto nella corteccia e le strutture sottocorticali dei noduli microglial con astrocitosi alla periferia. Le cellule che li formano contengono inclusioni PAS-positive (come nel citoplasma dei macrofagi) o anche i batteri stessi.
• Quando il processo cresce, la rete neurale è coinvolta nel processo. Sono noti la demielinizzazione dei processi nervosi, la vacuolizzazione delle cellule e l'aspetto delle inclusioni batteriche nel loro citoplasma. Riduce progressivamente la quantità di tessuto cerebrale, diminuisce la produttività del cervello.

È anche possibile la comparsa di microcircolazione di diversa localizzazione, che aggrava i sintomi neurologici. Ciò è dovuto all'intasamento di vasi di piccolo calibro nel cervello con origine embolica cardiaca (cardiogenica).

Senza trattamento, i cambiamenti patologici nella malattia di Whipple stanno progredendo costantemente e abbastanza rapidamente, la morte il paziente si imbatte in uno sfondo di molteplici disturbi cerebrali critici e insufficienza multiorgano.

Quadro clinico

In una fase iniziale della malattia, la persona ha dolore alle articolazioni, i linfonodi periferici aumentano e si sviluppano sintomi di intossicazione generale.

La durata del periodo di incubazione al momento non è nota in modo affidabile. La malattia di Whipple ha 3 fasi cliniche:

1. La fase iniziale, o stadio di manifestazioni non specifiche. È caratterizzato da danni alle articolazioni, linfonodi periferici, articolazioni, pelle, muscoli, sintomi generali di tossicità. Nonostante l'inevitabile danno alle pareti del tubo digerente, la malattia di Whipple nella stragrande maggioranza dei casi debutta con manifestazioni extraintestinali. I sintomi appaiono e crescono gradualmente, la loro presenza è spesso attribuita a infezioni banali o alla patologia esistente del paziente.
2. Stadio espanso o addominale, caratterizzato principalmente dallo sviluppo di disturbi intestinali. Allo stesso tempo, i sintomi già presenti sono associati ad un assorbimento ridotto con lo sviluppo della sindrome da malassorbimento, dolore nell'addome, diarrea cronica (di solito dal tipo di steatorrea a causa di un eccesso di grasso non digerito nelle feci), flatulenza. Questo porta ad aumentare l'ipovitaminosi e l'anemia, contribuisce alle violazioni del metabolismo dell'acqua e dei minerali e generalmente esaurisce i malati.
3. Lo stadio di generalizzazione dell'infezione, con la sconfitta di molti organi. Le valvole cardiache, l'endocardio, la pleura, il tessuto polmonare, il sistema nervoso centrale (principalmente il cervello) e le conchiglie dei bulbi oculari sono solitamente coinvolti nel processo. Non è esclusa la comparsa di infiltrati grassi e altre localizzazioni. Il sintomo diventa polimorfo, in aumento. La condizione sta diventando sempre più pesante, e senza un adeguato trattamento la malattia di Whipple porta alla morte della persona malata.

La durata totale della malattia può essere diversa. La durata totale delle fasi 1 e 2 può raggiungere i 20-25 anni. Un segno sfavorevole, che indica una ponderazione significativa e una chiara progressione della malattia - l'attaccamento dei sintomi neurologici. Dopo la loro comparsa, viene diagnosticata la fase 3, la durata di questa fase senza trattamento di solito non supera i 5 anni.

Allo stesso tempo, a volte i sintomi neurologici vengono rilevati prima dei caratteristici disturbi intestinali. Questo non serve come criterio per l'esclusione nella diagnosi della malattia di Whipple, ma è considerato un sintomo prognosticamente sfavorevole.

Manifestazioni neurologiche della malattia di Whipple

I sintomi neurologici con la malattia di Whipple sono piuttosto polimorfici. La sua natura e gravità dipendono dalla localizzazione e dalla dimensione degli infiltrati e delle emorragie che si formano nel cervello, dalla gravità dei processi atrofici.

Le manifestazioni neurologiche della malattia di Whipple includono:

• Aumento del declino intellettuale-mnestico (cognitivo), raggiungendo spesso il grado di demenza (demenza). Le violazioni sono cortical-subcortical in carattere e irreversibili perfino dopo rimozione dell'agente infettivo. Il declino cognitivo di gravità variabile nel tempo si sviluppa nel 50% dei pazienti con malattia di Whipple.
• Sindrome ipercinetica, solitamente sotto forma di mioclonio. Spesso sviluppa okulofastsialnaya Mioritm - una combinazione di pendolo spontanea convergenti nistagmo (convergente) e movimenti ritmici della mandibola, palato molle, labbra, lingua, palpebre. Tali occhi mioclono sincrona e muscoli facciali da molti medici sono considerati patognomonici sintomi della malattia di Whipple, anche se osservate in circa il 20% dei pazienti. L'ipercinesia ritmica può anche essere muscoli coinvolti collo, i vari reparti degli arti, tronco, in questo caso si parla di sviluppo di Mioritm scheletrico.
• Oftalmoplegia sopranuclearediagnosticato in circa il 40-50% dei casi. È caratterizzato da una restrizione del movimento arbitrario dei bulbi oculari, principalmente una paresi dello sguardo verticale. Allo stesso tempo non c'è una doppia visione (diplopia) e strabismo, i movimenti combinati riflessi vengono preservati. sindrome oftalmoplegia è associata con danni alle strutture nervose che sono responsabili per l'innervazione dei muscoli dell'occhio e si trovano al di sopra dei rispettivi nuclei dei nervi cranici.
• Sindrome convulsivacon lo sviluppo di convulsioni epilettiformi generalizzate o parziali.
• Disturbi ipotalamici. Ci può essere polidipsia (assunzione eccessiva di acqua), bulimia (consumo eccessivo di cibo incontrollato) quantità di cibo), vari tipi di insonnia (disturbi del sonno), disturbi sessuali, amenorrea nelle donne. I segni clinici della sconfitta della regione ipotalamica sono rilevati in circa il 30% dei casi.
• Atassia cerebellare. In vari gradi, ci sono quasi ¼ pazienti con malattia di Whipple.

Meno comuni sono deficit visivi corticali, emiparesi, mielopatia causata da paraparesi spastica inferiore, ipocinesia.

In una percentuale significativa di casi, si notano disturbi mentali e possono verificarsi in diversi stadi della malattia di Whipple. Possibile ansia e condizioni depressive, sintomi psicotici.

diagnostica

Una metà delle persone con la malattia di Whipple sviluppa disturbi dell'intelligenza fino alla demenza.

Il modo principale per confermare la malattia di Whipple è studiare la biopsia dell'intestino tenue. In questo caso, si trovano morfologicamente nei tessuti:

• Infiltra proprio piatto mucosa intestinale che si formano Schick (o PAS) macrofagi -positive con ampio citoplasma schiumoso e inclusioni grossolane.
• Ispessimento, accorciamento e modifica della forma dei villi della mucosa intestinale. Diventano clavati, con quantità eccessive di linfa e inclusioni grasse.
• Accumulo extracellulare e intracellulare di grasso nella mucosa dell'intestino tenue.
• La presenza di batteri a forma di bastoncello nello spazio extracellulare e all'interno delle cellule, che viene rilevato principalmente mediante microscopia elettronica della biopsia.

Si consiglia la ricerca morfologica per integrare il metodo PCR, che consente di verificare l'agente causale in modo affidabile. Questo può essere utilizzato in vari materiali biologici: biopsie intestino, rene, fegato, linfonodi, campioni di liquido fluido sinoviale cerebrospinale. La PCR ha un'elevata sensibilità e specificità, consentendo di diagnosticare la malattia anche con risultati discutibili e falsi negativi di esame patomorfologico.

Tutti gli altri metodi di ricerca forniscono solo dati indiretti e non specifici. Pertanto, le analisi del sangue biochimica, coprogram, metodi strumentali per la visualizzazione del tessuto non possono agire come un modo per confermare o escludere la malattia di Whipple.

trattamento

malattia di Whipple in qualsiasi fase richiede una terapia antibatterica sistemica, è l'inizio dell'uso di agenti antimicrobici nel loro tempo ha ridotto il tasso di mortalità di questa malattia. Gli antibiotici prescritti devono avere un'azione battericida, è bene penetrare in tutti i tessuti, nel liquido articolare e nel liquido.

Secondo le moderne raccomandazioni cliniche, il trattamento della malattia di Whipple comprende:

• Il periodo iniziale (le prime 2 settimane di terapia), durante il quale viene data la preferenza alla somministrazione parenterale di farmaci antibatterici. Ceftriaxone può essere utilizzato (2 g / die) o meropenem (3 g / die) o una combinazione di penicillina (12 milioni UI / die) e streptomicina (1 g / die).
• Trattamento di supporto (durante l'anno successivo, a volte fino a 2 anni). Molto spesso, viene utilizzato il cotrimossazolo, quando appaiono segni di resistenza del paziente, vengono trasferiti a una combinazione di doxiciclina e idrossiclorochina. E in presenza di sintomi neurologici, il regime di trattamento è integrato con sulfadiazina fino a 4 mg / die.

Se necessario, tale trattamento etiotropico viene aggiunto sintomaticamente. Può essere mirato a correggere le violazioni del metabolismo dei sali d'acqua e la carenza di vitamine e nutrienti di base, alleviando i sintomi esistenti. Nelle fasi iniziali del trattamento, è necessaria una dieta.

prospettiva

Senza una terapia antibiotica opportunamente selezionata, la malattia di Whipple è inequivocabilmente letale. L'introduzione di agenti antimicrobici nello schema di trattamento è efficace anche nella fase di generalizzazione dell'infezione. Allo stato attuale, la prognosi per la malattia di Whipple è generalmente favorevole.

Sullo sfondo di un'adeguata terapia antibiotica, l'intensità dei disturbi intestinali e della febbre di solito diminuisce entro la fine della prima settimana di trattamento. Entro un mese la sindrome articolare viene livellata, c'è una dinamica positiva in caso di danno agli occhi. Il benessere generale migliora rapidamente, inizia l'aumento di peso. Ma i sintomi neurologici possono raramente essere completamente eliminati, anche se possono gradualmente ammorbidirsi in un contesto di terapia combinata a lungo termine.

Anche con una buona risposta al trattamento antibatterico e alla compliance del paziente con tutte le raccomandazioni mediche, È escluso lo sviluppo di recidive il cui trattamento viene eseguito secondo lo schema di inizio della terapia antibatterica.

Attualmente, la selezione di metodi efficaci ed efficaci di diagnosi e trattamento della malattia di Whipple continua.

Il dottore-gastroenterologo E. N. Zinoviev presenta una relazione sul tema "Malattia di Whipple":