Enfermedad de Whipple

La enfermedad de Whipple es una rara patología crónica multisistémica de origen infeccioso. Los más comunes son los médicos generales (terapeutas) y los gastroenterólogos, porque los más comunes causa de tratamiento primario a un especialista se convierten en signos de daño articular y gastrointestinal tracto

Anteriormente, la enfermedad de Whipple era letal en el 100% de los casos, pero ahora tiene un pronóstico favorable. Los regímenes antibióticos adecuadamente seleccionados permiten no solo salvar la vida de los pacientes, sino también mejorar significativamente su calidad incluso en etapas graves de la enfermedad.

Antecedentes históricos

La enfermedad de Whipple es una enfermedad bacteriana que se transmite por vía fecal-oral.

La enfermedad de Whipple fue identificada como una patología independiente no hace mucho tiempo, debe su nombre al nombre del primer patólogo inglés descrito, George H. George Hoit Whipple. En 1907, publicó un artículo con un análisis anatómico patológico postmortem de un caso clínico del hospital, Hopkins.

D. Whipple descubrió un complejo de cambios inusuales en los órganos de un paciente de 36 años, que durante 5 años antes de su muerte sufrió fiebre, aumento de los ganglios linfáticos, tos persistente, diarrea crónica y pérdida progresiva de peso. Él fue identificado:

• signos de derrota de todas las membranas serosas (poliserosita);
• aumento múltiple significativo de los ganglios linfáticos en la cavidad abdominal;
• depósito atípico de lípidos en la pared del intestino y tejido linfoide;
• un aumento significativo en el número de células macrófagas y la aparición en ellas de estructuras espumosas con inclusiones en forma de varillas argirófilas.

Whipple llamó a la enfermedad identificada lipodistrofia intestinal y sugirió que era infecciosa. Pero la etiología de esta patología se detectó de manera confiable solo en la segunda mitad del siglo XX, y ya después de recibir resultados positivos de la terapia con antibióticos.

Actualmente, de acuerdo con la ICD-10, la enfermedad de Whipple pertenece a la clase de enfermedades del sistema digestivo y está codificada por el número de código K 90.8, si es necesario, códigos adicionales también se utilizan para indicar el desarrollo de extraintestinal manifestaciones Por el momento, se han confirmado más de 1000 casos, y solo se han descrito unas 2000 observaciones de pacientes con síntomas de la enfermedad de Whipple en la literatura médica.

Etiología

Whipple describió los cambios característicos en los ganglios linfáticos y la pared intestinal e identificó la enfermedad como una unidad nosológica separada, pero inequívocamente para demostrar su etiología bacteriana, no pudo, aunque señaló la presencia en los tejidos del intestino delgado similar a las espiroquetas microorganismos. Whipple cree erróneamente que la causa de la enfermedad es una violación del metabolismo de los lípidos.

En 1949, con la biopsia de los ganglios linfáticos, se identificaron los llamados macrófagos PAS positivos, cuyas inclusiones en el citoplasma espumoso son similares a los productos de la descomposición bacteriana de las células. La naturaleza bacteriana de la enfermedad también fue confirmada por los resultados favorables de la terapia antibacteriana masiva. Varios investigadores han detectado inclusiones bacterianas en forma de barra en macrófagos, pero no pudieron verificarlas.

El agente causal se determinó mucho más tarde, al final del siglo 20, utilizando una reacción en cadena de la polimerasa. Resultó ser una bacteria gram-positiva, relacionada con una de las familias de actinomicetos. Se llamaba Tropheryma whipplei (T. whipplei o TW) que proviene del griego. palabras trophe - comida, eryma - barrera.

Tropheryma whipplei tiene una forma oblonga y una pared celular de 3 capas, aproximadamente del tamaño de x, um (a veces hasta, um). El pequeño genoma de esta bacteria se encuentra en un cromosoma de anillo único, y sus antígenos de superficie son similares a los antígenos de los tejidos humanos y, por lo tanto, no provocan una respuesta inmune pronunciada. Este es un punto importante en la patogénesis de la enfermedad.

Epidemiología

Tropheryma whipplei es una bacteria ubicua, pero aún el mayor número de casos pertenece a la población de América del Norte y Europa Central. Al mismo tiempo, solo algunas cepas son patógenas para los humanos, y su entrada en el cuerpo no siempre conduce al desarrollo de la enfermedad. Tropheryma whipplei a menudo se siembra a partir de las heces de personas absolutamente sanas.

La prevalencia de la enfermedad de Whipple es de aproximadamente -1 caso por millón de habitantes. Por el momento, solo alrededor de 1000 episodios están oficialmente registrados (y confirmados) en el mundo. El 80% de los casos fueron hombres de 40-50 años. Al mismo tiempo, se supone que hay un cierto número de portadores sanos en la población, muchos de ellos, muy probablemente, se infectaron desde la niñez. Pero la respuesta inmune normal de la infección del huésped en sus organismos no permite que el agente causal se propague y propague activamente.

Patogenia El papel de los trastornos inmunes

La infección de una persona ocurre por una ruta fecal-oral. El agente causal para la penetración a través de las paredes del tracto gastrointestinal no requiere la presencia de defectos de la mucosa. Lo más probable es que las puertas de entrada sean los tejidos del intestino delgado, aquí se notan los cambios más pronunciados. En este caso, los enterocitos (células de la mucosa intestinal) no se ven afectados principalmente, los trastornos principales se producen en el grosor de los tejidos y en los ganglios linfáticos mesentéricos (mesentéricos) regionales.

Tropheryma whipplei para reproducción y distribución requiere células especiales del sistema inmune - macrófagos. Es la violación de su funcionamiento la clave de la patogénesis de la enfermedad de Whipple.

Normalmente, los macrófagos capturan células extrañas que penetran en el cuerpo, rodeándolas de excrecencias y luego, por así decirlo, sumergiéndose en su citoplasma. Este proceso se asemeja a la nutrición de la ameba y se llama fagocitosis. Como resultado, los patógenos aparecen en un vial dentro del citoplasma del macrófago, donde son destruidos y destruidos por enzimas. Pero con el Tropheryma whipplei, este mecanismo de protección no funciona.

Se cree que el requisito previo para el desarrollo de la enfermedad de Whipple son ciertos trastornos inmunes que están inicialmente presentes en una persona que se ha infectado. Tal defecto es muy específico y no conduce a un mayor riesgo de desarrollar otras infecciones. Se complementa con otros trastornos de inmunidad que surgen después de la introducción de T. whipplei.

• Los macrófagos en la enfermedad de Whipple retienen la capacidad de fagocitar el patógeno, pero no pueden licuarlos (disolver). Por lo tanto, Tropheryma whipplei tiene la oportunidad no solo de permanecer viable en el citoplasma de estas células inmunitarias, sino también de multiplicarse activamente. De hecho, los macrófagos se convierten en un receptáculo y un transportador de bacterias, creando las condiciones para su diseminación (diseminación difusa) por todo el cuerpo.
• Un cambio en la relación entre las subpoblaciones reguladoras de los linfocitos T CD4 y CD8.
• La reducción de la capacidad de los macrófagos y algunas otras células inmunes para producir anticuerpos específicos, que se debe a una violación del reconocimiento de antígenos de superficie Tropheryma whipplei.
• Activación de la producción de interleucina-16 (IL-16), que reduce la productividad de la lisis de macrófagos y al mismo tiempo promueve la replicación mejorada del genoma del patógeno. Cuanto mayor sea la concentración de esta citoquina en la sangre, mayor será la actividad de la enfermedad.

Todos estos trastornos inmunológicos contribuyen a la generalización de la infección en la enfermedad de Whipple. Por lo tanto, los síntomas son crónicos, progresivos y multisistémicos.

El mecanismo de desarrollo de los síntomas principales

Un signo obligatorio de la enfermedad de Whipple es la destrucción de las paredes del intestino delgado. Están infiltrados por múltiples grupos de grandes macrófagos que funcionan mal, lo que empeora significativamente el drenaje linfático de las vellosidades intestinales y el proceso de asimilación de las grasas. Como resultado, la malabsorción de todos los nutrientes (síndrome de panmalabsorción) se desarrolla con los síntomas intestinales correspondientes, y las inclusiones grasas comienzan a asentarse en los tejidos. Las áreas afectadas del intestino se estiran y densifican, las vellosidades en estas áreas se acortan y engrosan.

Los macrófagos con bacterias absorbidas migran por todo el cuerpo, superan las barreras tisulares y forman infiltrados que contienen grasa en otros órganos. Al establecerse sobre las membranas serosas, conducen al desarrollo de serositias y poliartritis. Y en varios casos, esta sintomatología tiene un carácter recurrente-progresivo y precede a las manifestaciones intestinales típicas de la enfermedad.

En cierta etapa de la enfermedad, los macrófagos afectados penetran en la barrera hematoencefálica. Los cambios que ocurren en el cerebro incluyen:

• Infiltración del tejido cerebral a lo largo de los vasos de diferentes calibres. Se producen focos múltiples de derrota de diferentes calibres tanto en la materia blanca como en la gris.
• La aparición en la corteza y las estructuras subcorticales de nódulos microgliales con astrocitosis en la periferia. Las células que los forman contienen inclusiones PAS positivas (como en el citoplasma de los macrófagos) o incluso las propias bacterias.
• Cuando el proceso crece, la red neuronal está involucrada en el proceso. Se observa desmielinización de los procesos nerviosos, vacuolación de las células y aparición de inclusiones bacterianas en su citoplasma. Disminuye progresivamente la cantidad de tejido cerebral, disminuye la productividad del cerebro.

También es posible la aparición de microcirculación de localización diferente, lo que agrava los síntomas neurológicos. Esto se debe a la obstrucción de los vasos de pequeño calibre en el cerebro con origen embólico cardíaco (cardiogénico).

Sin tratamiento, los cambios patológicos en la enfermedad de Whipple progresan de manera constante y lo suficientemente rápido, la muerte del paciente se produce en el contexto de múltiples trastornos cerebrales críticos y múltiples órganos insuficiencia

Cuadro clínico

En una etapa temprana de la enfermedad, la persona tiene dolor en las articulaciones, aumentan los ganglios linfáticos periféricos y se desarrollan síntomas de intoxicación general.

La duración del período de incubación en este momento no se conoce de manera confiable. La enfermedad de Whipple tiene 3 etapas clínicas:

1. La fase inicial, o etapa de manifestaciones inespecíficas. Se caracteriza por daño a las articulaciones, ganglios linfáticos periféricos, articulaciones, piel, músculos, síntomas de intoxicación general. A pesar del daño inevitable a las paredes del tracto digestivo, la enfermedad de Whipple en la gran mayoría de los casos se inicia con manifestaciones extraintestinales. Los síntomas aparecen y crecen gradualmente, su presencia a menudo se atribuye a infecciones banales o la patología existente del paciente.
2. Etapa expandida o abdominal, caracterizada principalmente por el desarrollo de trastornos intestinales. Al mismo tiempo, los síntomas ya existentes se asocian con una absorción deficiente con el desarrollo del síndrome de malabsorción, dolor abdominal, diarrea crónica (generalmente por el tipo de esteatorrea debido a un exceso de grasa no digerida en las heces), flatulencia. Esto conduce a un aumento de la hipovitaminosis y la anemia, contribuye a las violaciones del metabolismo del agua y minerales y generalmente agota a los enfermos.
3. La etapa de generalización de la infección, con la derrota de muchos órganos. Las válvulas cardíacas, el endocardio, la pleura, el tejido pulmonar, el sistema nervioso central (principalmente el cerebro) y las cáscaras de los globos oculares generalmente están involucradas en el proceso. No se excluye la aparición de infiltrados grasos y otras localizaciones. El síntoma se vuelve polimorfo, aumentando. La condición es cada vez más pesada, y sin un tratamiento adecuado, la enfermedad de Whipple lleva a la muerte de la persona enferma.

La duración total de la enfermedad puede ser diferente. La duración total de las etapas 1 y 2 puede alcanzar 20-25 años. Un signo desfavorable, que indica una ponderación significativa y una clara progresión de la enfermedad, la asociación de síntomas neurológicos. Después de su aparición, se diagnostica la etapa 3, la duración de esta etapa sin tratamiento generalmente no excede los 5 años.

Al mismo tiempo, a veces se detectan síntomas neurológicos antes de los trastornos intestinales característicos. Esto no sirve como criterio de exclusión en el diagnóstico de la enfermedad de Whipple, pero se considera un síntoma pronósticamente desfavorable.

Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Whipple

Los síntomas neurológicos con la enfermedad de Whipple son bastante polimórficos. Su naturaleza y severidad depende de la localización y el tamaño de los infiltrados y las hemorragias formadas en el cerebro, la gravedad de los procesos atróficos.

Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Whipple incluyen:

• Aumento del declive intelectual-mnésico (cognitivo), a menudo alcanzando el grado de demencia (demencia). Las alteraciones son de carácter cortical-subcortical e irreversibles incluso después de la eliminación del agente infeccioso. La disminución cognitiva de gravedad variable con el tiempo se desarrolla en el 50% de los pacientes con enfermedad de Whipple.
• Síndrome hipercinético, generalmente en forma de mioclonio. A menudo se desarrolla okulofastsialnaya Mioritm - una combinación de péndulo espontánea convergente nistagmo (convergente) y movimientos rítmicos de la mandíbula inferior, el paladar blando, labios, lengua, párpados. Tales mioclonías sincrónicas de los globos oculares y los músculos faciales son considerados por muchos médicos como patognomónicos para el síntoma sintomático de Whipple, aunque se observan en aproximadamente el 20% de los pacientes. En la hipercinesia rítmica, los músculos del cuello, varias partes de las extremidades y el tronco también pueden estar involucrados, en este caso se habla del desarrollo de la miorritmia esquelética.
• Oftalmoplejía supranuclear, diagnosticado en aproximadamente 40-50% de los casos. Se caracteriza por una restricción del movimiento arbitrario de los globos oculares, principalmente una paresia de la mirada vertical. Al mismo tiempo, no hay doble visión (diplopía) y estrabismo, se conservan los movimientos combinados reflejos. El síndrome de oftalmoplejía se asocia con la derrota de las estructuras nerviosas que son responsables de la inervación de los músculos oculomotores y se localizan por encima de los núcleos de los pares craneales correspondientes.
• Síndrome convulsivocon el desarrollo de convulsiones epileptiformes generalizadas o parciales.
• Trastornos hipotalámicos. Puede haber polidipsia (ingesta excesiva de agua), bulimia (comer sin control cantidades excesivas de alimentos), varios tipos de insomnio (trastornos del sueño), trastornos sexuales, amenorrea en las mujeres. Los signos clínicos de la derrota de la región hipotalámica se observan en aproximadamente el 30% de los casos.
• Ataxia cerebelosa. En diversos grados, hay casi ¼ pacientes con enfermedad de Whipple.

Menos comunes son las deficiencias visuales corticales, la hemiparesia, la mielopatía causada por la paraparesia espástica más baja, la hipocinesia.

En un porcentaje significativo de casos, se observan trastornos mentales, y pueden ocurrir en diferentes etapas de la enfermedad de Whipple. Posibles condiciones de ansiedad y depresión, síntomas psicóticos.

Diagnostico

La mitad de las personas con la enfermedad de Whipple desarrollan deficiencias de la inteligencia hasta la demencia.

La principal forma de confirmar la enfermedad de Whipple es estudiar la biopsia del intestino delgado. En este caso, morfológicamente en los tejidos se encuentran:

• Infiltra propia placa mucosa intestinal que se forman Schick (o PAS) macrófagos positivas con gran citoplasma espumoso y inclusiones gruesas.
• Engrosamiento, acortamiento y cambio de la forma de las vellosidades de la mucosa intestinal. Se vuelven clavados, con cantidades excesivas de linfa e inclusiones grasas.
• Acumulación extra e intracelular de grasa en la mucosa del intestino delgado.
• La presencia de bacterias en forma de bastón en el espacio intercelular y dentro de las células, que se revela principalmente por microscopía electrónica de la muestra de biopsia.

Se recomienda la investigación morfológica para complementar el método de PCR, que permite verificar el agente causal de manera confiable. Para esto, se puede utilizar material biológico diferente: biopsias del intestino, riñones, hígado, nódulos linfáticos, muestras del líquido cefalorraquídeo y líquido sinovial. La PCR tiene una alta sensibilidad y especificidad, lo que permite diagnosticar la enfermedad incluso con resultados cuestionables y falsos negativos del examen patomorfológico.

Todos los demás métodos de investigación brindan solo datos indirectos e inespecíficos. Por lo tanto, los análisis de sangre generales y bioquímicos, los coprogramas, los métodos instrumentales de visualización de los tejidos no pueden actuar como una forma de confirmar o excluir la enfermedad de Whipple.

Tratamiento

La enfermedad de Whipple en cualquier etapa requiere terapia sistémica antibacteriana, es el comienzo del uso de agentes antimicrobianos en su tiempo permitido para reducir la letalidad de esta patología. Los antibióticos recetados deben tener una acción bactericida, es bueno penetrar en todos los tejidos, en el líquido articular y en el licor.

De acuerdo con las recomendaciones clínicas modernas, el tratamiento de la enfermedad de Whipple incluye:

• El período de inicio (las primeras 2 semanas de tratamiento), durante el cual se da preferencia a la administración parenteral de medicamentos antibacterianos. Pueden usarse ceftriaxona (2 g / día) o meropenem (3 g / día) o una combinación de bencilpenicilina (12 millones de unidades / día) con estreptomicina (1 g / día).
• Tratamiento de apoyo (durante el año siguiente, a veces hasta 2 años). Con mucha frecuencia, se usa cotrimoxazol, cuando aparecen signos de resistencia del paciente, se transfieren a una combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina. Y en presencia de síntomas neurológicos, el régimen de tratamiento se complementa con sulfadiazina hasta 4 mg / día.

Si es necesario, dicho tratamiento etiotrópico se agrega sintomáticamente. Puede estar dirigido a corregir las violaciones del metabolismo de sal y agua y la deficiencia de vitaminas y nutrientes básicos, aliviando los síntomas existentes. En las etapas iniciales del tratamiento, una dieta es necesaria.

Pronóstico

Sin la terapia antibiótica adecuadamente seleccionada, la enfermedad de Whipple es inequívocamente letal. La introducción de agentes antimicrobianos en el esquema de tratamiento es efectiva incluso en la etapa de generalización de la infección. En la actualidad, el pronóstico para la enfermedad de Whipple es generalmente favorable.

En el contexto de una terapia antibiótica adecuada, la intensidad de los trastornos intestinales y la fiebre por lo general disminuye al final de la primera semana de tratamiento. Dentro de un mes el síndrome articular se nivela, hay una dinámica positiva en caso de daño ocular. El bienestar general mejora rápidamente, comienza el aumento de peso. Pero los síntomas neurológicos rara vez se pueden eliminar por completo, aunque pueden atenuarse gradualmente en un contexto de terapia de combinación a largo plazo.

Incluso con una buena respuesta al tratamiento antibacteriano y al cumplimiento del paciente con todas las recomendaciones médicas No se excluye el desarrollo de recaídas, cuyo tratamiento se lleva a cabo según el esquema del antibacteriano de partida terapia.

Actualmente, continúa la selección de métodos eficaces y efectivos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Whipple.

El doctor-gastroenterólogo E. N. Zinoviev presenta un informe sobre el tema "Enfermedad de Whipple