Whipple's sygdom

Whipple sygdom - en sjælden kronisk multisystem patologi infektiøs oprindelse. Oftest, hendes ansigt alment praktiserende( læger) og gastroenterologer, fordi den mest almindelige årsag til den indledende henvisning til en specialist er tegn på ledskader og mave-tarmkanalen. Tidligere

Whipple sygdom i 100% af tilfældene var fatale, men nu er det har en gunstig prognose. Tilstrækkeligt udvalgte antibiotika regimer kan ikke kun redde patientens liv, men også i høj grad forbedre kvaliteten af ​​selv udtrykte stadier af sygdommen.

Historie

Whipple sygdom - sygdom af bakteriel oprindelse, der overføres af fækal-oral rute.

Whipple sygdom blev isoleret som et selvstændigt patologi er ikke så længe siden, kaldes det ved navn hendes første beskrev engelske patolog George H. Whipple( George Hoit Whipple).I 1907 udgav han en artikel med den posthume analyse af et klinisk tilfælde af hospitalet J. . Hopkins post mortem.

D. Whipple opdagede kompleks af usædvanlige ændringer i den 36-årige patients organer, der i 5 år før sin død, der lider af feber, øger i lymfeknuder, vedvarende hoste, kronisk diarré og progressiv vægttab. Han afslørede:

• tegn på nederlag alle serøse membraner( polyserositis);
• betydelige multiple forstørret lymfeknuder i bughulen;
• atypisk aflejring af lipider i tarmvæggen og lymfevæv;
• en betydelig stigning i antallet af makrofagceller og fremkomsten af ​​disse skumstrukturer med argyrophil stavformede inklusioner.

Whipple kaldes lipodystrofi intestinal sygdom afsløring og foreslog, at det er en smitsom karakter. Men ætiologien af ​​denne sygdom i den anden halvdel af det XX århundrede er blevet identificeret pålideligt, og efter at have modtaget positive resultater fra antibiotikabehandling.

øjeblikket ICD-10 Whipple sygdom tilhører en klasse af fordøjelsessystemet sygdomme og kodede cipher Af 90,8 om nødvendigt yderligere koder også bruges til at henvise udviklet ekstra-intestinale manifestationer. I øjeblikket lidt over 1.000 bekræftede tilfælde, men kun i den medicinske litteratur beskriver omkring 2000 tilfælde af patienter med symptomer på Whipple sygdom.

Ætiologi

Whipple beskrevet de karakteristiske ændringer i lymfeknuder og tarmvæggen, og fremhævet sygdommen som en særskilt sygdomsenheder, men klart kunne han ikke bevise sin bakteriel ætiologi, selvom det pegede på tilstedeværelse i væv af tyndtarmen ligner spirochæten mikroorganismer. Whipple fejlagtigt vurderede, at årsagen til sygdommen - en krænkelse af fedtstofskiftet.

I 1949 med biopsi af lymfeknuder er blevet identificeret såkaldte PAS-positive makrofager, skummende cytoplasma indeslutninger, hvor produkterne svarer til den bakterielle cellerester. Bakteriel oprindelse af sygdommen blev også bekræftet positive resultater af en massiv antibiotikabehandling. Flere forskere har fundet stavformet bakterie optagelse i makrofager, men de kunne ikke bekræftes.

sygdomsfremkaldende agens blev identificeret langt senere, i slutningen af ​​det XX århundrede, med hjælp af polymerase-kædereaktion. De viste sig at være gram-positive bakterie forbundet med en af ​​de familier af actinomyceter. Hun blev opkaldt Tropheryma whipplei( T. whipplei eller TW), som er afledt af det græske.ord trophe - ernæring, eryma - barriere.

Tropheryma whipplei har en langstrakt form og en 3-lags cellevæg, ca. 0,2 x 2,0 mm i størrelse( nogle gange op til 3,0 μm).Det lille genom af denne bakterie er placeret i et enkelt ringkromosom, og dets overfladeantigener ligner humane vævsantigener og fremkalder derfor ikke et udtalt immunrespons. Dette er et vigtigt punkt i sygdoms patogenese.

Epidemiologi

Tropheryma whipplei er en fælles bakterie, men stadig er det største antal tilfælde tilhørende befolkningen i Nordamerika og Centraleuropa. Samtidig er kun nogle stammer patogene for mennesker, og deres indtræden i kroppen fører ikke altid til udviklingen af ​​sygdommen. Tropheryma whipplei er ofte sået af fæces af helt sunde mennesker.

Prævalensen af ​​Whipples sygdom er ca. 0,5-1 pr. Million mennesker. I øjeblikket er kun ca. 1000 episoder officielt registreret( og bekræftet) i verden.80% af sagerne var mænd 40-50 år. Samtidig antages det, at der er et vist antal sunde bærere i befolkningen, mange af dem er sandsynligvis smittet så tidligt som barndommen. Men det normale host-infektionsimmunrespons i deres organismer tillader ikke, at det forårsagende middel aktivt propagerer og spredes.

-pathogenese. Immunforstyrrelser

Human infektion forekommer ved fækal-oral vej. Det forårsagende middel til penetration gennem mavetarmkanalens vægge kræver ikke tilstedeværelse af slimhindefeil. Sandsynligvis er indgangsportene tyndtarmens væv, her ses de mest markante ændringer. I dette tilfælde påvirkes enterocytter( celler i tarmslimhinden) ikke primært, de vigtigste lidelser forekommer i tykkelsen af ​​vævene og i de regionale mesenteriske( mesenteriske) lymfeknuder.

Tropheryma whipplei til reproduktion og distribution kræver særlige celler i immunsystemet - makrofager. Det er krænkelsen af ​​deres funktion, som er nøglen til patogenesen af ​​Whipples sygdom.

Normalt indfanger makrofager fremmede celler, der trænger ind i kroppen, omgiver dem med udvækst og så som sådan, kaster ind i deres cytoplasma. Denne proces ligner amoebs ernæring og kaldes fagocytose. Som et resultat vises patogener i et hætteglas inde i makrofagens cytoplasma, hvor de dræbes og spaltes af enzymer. Men med Tropheryma whipplei fungerer denne beskyttelsesmekanisme ikke.

Det antages, at forudsætningen for udviklingen af ​​Whipples sygdom er visse immunforstyrrelser, der oprindeligt er til stede hos en person, der er blevet smittet. En sådan defekt er meget specifik og fører ikke til en øget risiko for udvikling af andre infektioner. Det suppleres af andre immunitetsforstyrrelser, der opstår efter indførelsen af ​​T. whipplei.

• Makrofager i Whipples sygdom bevarer evnen til fagocytose patogenet, men de kan ikke så flydende( opløses) dem. Derfor får Tropheryma Whipplei mulighed for ikke kun at forblive levedygtig i cytoplasmaet af disse immunceller, men også for aktivt at formere sig. Faktisk bliver makrofager en beholder og en transportør for bakterier, hvilket skaber betingelser for deres formidling( diffus spredning) gennem hele kroppen.
• En ændring i forholdet mellem regulatoriske subpopulationer af CD4 og CD8 T-lymfocytter.
• Reduktion i makrofager og andre immuncellers evne til at producere specifikke antistoffer, hvilket skyldes en krænkelse af anerkendelsen af ​​overfladeantigener Tropheryma whipplei.
• Aktivering af produktionen af ​​interleukin-16( IL-16), som reducerer produktiviteten af ​​makrofagelys og samtidig fremmer forøget replikation af genomet af patogenet. Jo højere koncentration af dette cytokin i blodet er, desto højere er sygdommens aktivitet.

Alle disse immunologiske lidelser bidrager til generaliseringen af ​​infektion i Whipples sygdom. Derfor er symptomerne kroniske, progressive og multisystemiske.

Mekanisme til udvikling af grundlæggende symptomer

Det obligatoriske tegn på Whipples sygdom er ødelæggelsen af ​​tyndtarmens vægge. De infiltreret flere klynger af store ukorrekt funktion af makrofager, som i væsentlig grad hæmmer lymfeknuder intestinal villi og assimilering af fedt. Som følge af at udvikle malabsorption af næringsstoffer( panmalabsorbtsii syndrom) med tilhørende intestinale symptomer, og begynde at bundfælde i væv af fedt indeslutninger. De berørte områder af tarmen er strakt og fortyndet, villi i disse områder er forkortede og fortykkede.

Absorberede bakterie-makrofager migrerer gennem hele kroppen, overvinder vævsbarrierer og danner fedtholdige infiltrater i andre organer. Aflejring på de serøse membraner fører til udviklingen af ​​serositter og polyarthritis. Og i en række tilfælde har denne symptomatologi en tilbagevendende progressiv karakter og går forud for sygdommens typiske intestinale manifestationer.

På et bestemt stadium af sygdommen trænger de berørte makrofager ind i blod-hjernebarrieren.Ændringerne i hjernen omfatter:

• Infiltrering af hjernevæv langs skibe med forskellige kalibrer. Flere forskellige kaliberfoci af nederlag forekommer i både hvidt og gråt materiale.
• Udseende i cortex og subkortiske strukturer af mikrogliale knuder med astrocytose i periferien. De celler, der danner dem, indeholder PAS-positive indeslutninger( som i cytoplasma af makrofager) eller endda bakterierne selv.
• Når processen vokser, er det neurale netværk involveret i processen. Demyelinering af nerveprocesserne, vakuolering af celler og udseende af bakterieindeslutninger i deres cytoplasma er noteret. Progressivt reducerer mængden af ​​hjernevæv, reducerer produktiviteten i hjernen.

Tilstedeværelsen af ​​mikrocirkulation på forskellige steder er også mulig, hvilket forværrer neurologiske symptomer. Dette skyldes tilstopningen af ​​småkaliberfartøjer i hjernen med embolisk hjerte( kardiogen) oprindelse.

Ubehandlede læsioner med Whipple sygdom og har været støt skrider hurtigt nok, tålmodig døden indtræffer på en baggrund af flere kritiske hjernesygdomme og organsvigt.

klinisk billede

I de tidlige stadier af sygdommen en person har ledsmerter, øget perifere lymfeknuder, samt symptomer på forgiftning udvikler.

Varigheden af ​​inkubationsperioden for øjeblikket er ikke kendt pålideligt. Whippls sygdom har 3 kliniske stadier:

1. Den indledende fase eller stadium af uspecifikke manifestationer. Det er kendetegnet ved skader på leddene, perifere lymfeknuder, led, hud, muskler, generelle toksicitetssymptomer. På trods af den uundgåelige skade på fordøjelseskanalen vægge debuterer Whipples sygdom i langt de fleste tilfælde med ekstraintestinale manifestationer. Symptomer optræder og vokser gradvist, deres tilstedeværelse skyldes ofte banale infektioner eller patientens eksisterende patologi.
2. Deployeret eller abdominal stadium, der primært er karakteriseret ved udvikling af tarmlidelser. I dette tilfælde, at de allerede eksisterende symptomer tilpasning til udviklingen af ​​malabsorptionssyndrom malabsorption, mavesmerter, kronisk diarré( sædvanligvis efter type steatorrhea skyldes et overskud af ufordøjet fedt i afføringen), flatulens. Dette fører til stigende hypovitaminose og anæmi, bidrager til overtrædelser af vand og mineralstofskifte og generelt udtømmer de syge.
3. Fase i generalisering af infektion, med nederlag i mange organer. Fremgangsmåden involverede typisk hjerteklapper, endocardium, lungehinden, lungevæv, centralnervesystem( primært - hjerne) og shell øjne. Det er ikke udelukket udseendet af fede infiltrater og anden lokalisering. Symptom bliver polymorf, stigende. Tilstanden bliver stadigt tungere, og uden passende behandling fører Whipples sygdom til den syges død.

Den samlede varighed af sygdommen kan være anderledes. Den samlede varighed af trin 1 og 2 kan nå 20-25 år. Et ugunstigt tegn, der indikerer en betydelig vægtning og en klar fremgang af sygdommen - vedhæftelsen af ​​neurologiske symptomer. Efter deres udseende er stadie 3 diagnosticeret, varigheden af ​​dette stadium uden behandling overstiger normalt ikke 5 år.

Samtidig findes neurologiske symptomer undertiden før karakteristiske tarmforstyrrelser. Dette tjener ikke som et kriterium for udelukkelse ved diagnosen Whipples sygdom, men betragtes som et prognostisk ugunstigt symptom.

Neurologiske manifestationer af Whipples sygdom

Neurologiske symptomer i Whipples sygdom er ret polymorfe. Dens natur og sværhedsgrad afhænger af lokalisering og størrelse af infiltrater og blødninger dannet i hjernen, sværhedsgraden af ​​atrofiske processer.

neurologisk manifestation af Whipple sygdom omfatter:

• Stigende intellektuelt-mnestic( kognitive) reduktion , ofte nå graden af ​​demens( demens).Forstyrrelser er kortikale-subkortiske i karakter og irreversible selv efter fjernelse af det infektiøse middel. Kognitiv tilbagegang af varierende sværhedsgrad med tiden udvikler sig hos 50% af patienterne med Whipples sygdom.
• Hyperkinetisk syndrom, sædvanligvis i form af myoclonium .Ofte udvikler okulofastsialnaya Mioritm - en kombination af spontan pendul konvergerende( konvergent) nystagmus og rytmiske bevægelser af underkæben, bløde gane, læber, tunge, øjenlåg. Sådanne synkrone myoklonus øjne og ansigtsudtryk muskler ved mange læger betragtes som patognomoniske for Whipples sygdomssymptomer, selvom de observeret hos ca. 20% af patienterne. Den rytmiske hyperkinesis kan også være involveret nakkemuskler, de forskellige afdelinger i arme og ben, krop, i dette tilfælde taler vi om udviklingen af ​​skelet Mioritm.
• Supranuclear Oftalmoplegi , diagnosticeret i ca. 40-50% af tilfældene. Det er præget af en begrænsning af eyeballs vilkårlig bevægelse, primært et paresis af det lodrette blik. Samtidig er der ingen dobbelt vision( diplopi) og strabismus, refleks kombinerede bevægelser bevares.oftalmoplegi syndrom er forbundet med skader på nervesystemet strukturer, der er ansvarlige for innervation af øjet muskler og er placeret over de respektive kerner i kranienerverne.
• Seizuresyndrom med udvikling af generaliserede eller partielle epileptiforme anfald.
• Hypothalamus lidelser .Kan opleve polydipsi( overdreven indtagelse vand), bulimi( ukontrolleret spise store mængder af fødevarer), forskellige former for søvnløshed( søvnforstyrrelser), seksuel dysfunktion, amenorré hos kvinder. Kliniske tegn på nederlaget for den hypotalamiske region er noteret i ca. 30% af tilfældene. Cerebellar ataxi .I varierende grad er der næsten ¼ patienter med Whipples sygdom.

Mindre almindelig er kortikal synshæmmelse, hemiparesis, myelopati forårsaget af lavere spastisk paraparesis, hypokinesi.

I en betydelig procentdel af tilfælde er der også psykiske lidelser, og de kan forekomme i forskellige faser af Whipples sygdom. Mulige angst og depressive tilstande, psykotiske symptomer.

Diagnose

Halvdelen af ​​mennesker med Whipples sygdom udvikler psykiske lidelser, op til demens.

Den vigtigste måde at bekræfte Whipples sygdom på er at studere tyndtarmens biopsi. Således morfologisk detekteret i væv:

• infiltrerer egen tarmslimhinden plade, som er dannet Schick( eller PAS) -positive makrofager med stor skummende cytoplasma og grove inklusioner.
• Fortykkelse, forkortelse og ændring af form af villi i tarmslimhinden. De bliver klavatiske, med store mængder lymf og fede inklusioner.
• Ekstra- og intracellulær akkumulering af fedt i tarmens slimhinde.
• tilstedeværelse af stavformede bakterier i det ekstracellulære rum og inde i celler, som detekteres hovedsagelig ved elektronmikroskopi af biopsi.

Morfologisk undersøgelse anbefales at supplere PCR-metode, som pålideligt kan kontrollere ophavsmanden. Dette kan anvendes i forskellige biologiske materiale: biopsier tarm, nyre, lever, lymfeknuder, prøver af cerebrospinalvæske og synovialvæske. PCR har en høj følsomhed og specificitet, således at diagnosticere sygdommen, selv når tvivlsomme og falsk negative resultater af patomorfologiske undersøgelser.

Alle andre forskningsmetoder giver kun indirekte og uspecifikke data. Derfor kan generelle kliniske og biokemiske blodprøver, coprogrammer, instrumentelle metoder til visualisering af væv ikke fungere som en måde at bekræfte eller udelukke Whipples sygdom på.

Behandling af

Whipples sygdom på ethvert tidspunkt kræver systemisk antibakteriel terapi. Det var begyndelsen på brugen af ​​antimikrobielle midler i sin tid til at reducere dødeligheden af ​​denne patologi. Foreskrevne antibiotika skal have en bakteriedræbende virkning, det er godt at trænge ind i alt væv, ind i ledvæsken og ind i væsken.

Ifølge moderne kliniske anbefalinger indbefatter behandling af Whipples sygdom:

• Startperioden( de første 2 ugers behandling), hvor præference er givet for parenteral administration af antibakterielle lægemidler. Ceftriaxon( 2 g / dag) eller meropenem( 3 g / dag) eller en kombination af benzylpenicillin( 12 millioner enheder / dag) med streptomycin( 1 g / dag) kan anvendes.
• Støttende behandling( i løbet af det følgende år, nogle gange op til 2 år).Oftest anvendes co-trimoxazol, når tegn på patientresistens fremkommer, overføres de til en kombination af doxycyclin og hydroxychloroquin. Og i nærværelse af neurologiske symptomer suppleres behandlingsregimen med sulfadiazin op til 4 mg / dag.

Hvis det er nødvendigt, tilsættes symptomatisk til en sådan etiotropisk behandling. Det kan være rettet mod at rette op på krænkelser af vand-saltmetabolisme og mangel på vitaminer og basale næringsstoffer, hvilket lindrer de eksisterende symptomer. I de indledende stadier af behandlingen er en kost nødvendig.

Prognose

Uden ordentlig udvalgt antibiotikabehandling er Whipples sygdom utvetydigt dødelig. Indførelsen af ​​antimikrobielle midler i behandlingsordningen er effektiv selv i fasen af ​​infektionalisering. På nuværende tidspunkt er prognosen for Whipples sygdom generelt gunstig.

På baggrund af tilstrækkelig antibiotisk behandling falder intensiteten af ​​tarmlidelser og feber normalt ved udgangen af ​​den første behandlingsuge. Inden for en måned er artikulær syndrom nivelleret, der er en positiv dynamik i tilfælde af øjenskade. Det generelle velfærd forbedres hurtigt, vægtforøgelsen begynder. Men neurologiske symptomer kan sjældent elimineres fuldstændigt, selv om de gradvist kan blødgøre sig mod en baggrund af langvarig kombinationsbehandling.

Selv med et godt svar på antibakteriel behandling og patientens overholdelse af alle medicinske anbefalinger, er udviklingen af ​​tilbagefald, der udføres i henhold til planen for at starte antibakteriel terapi, ikke udelukket.

I øjeblikket fortsætter udvælgelsen af ​​effektive og effektive metoder til diagnose og behandling af Whipples sygdom.

Læge-gastroenterologen E. N. Zinovieva præsenterer rapporten om emnet "Whipples sygdom":