Fabryho choroba: příčiny, symptomy, léčba

Fabryho choroba (ceramidová trihexokosidóza, Andersonova choroba, difúzní univerzální angiokeratom, dědičná dystonická lipidóza) - toto je dědičné metabolické onemocnění spojené s akumulací glykosfingolipidů (druh tuků) v některých buňkách těla práva. Nejčastěji se onemocnění projevuje jako zhoršení zraku, specifické kožní změny ve formě angioker, renální nedostatečnosti, srdečních problémů, poškození nervového systému. Nemoc je progresivní a zkracuje očekávanou délku života. Dosavadní významný pokrok se však dosáhl při léčbě onemocnění pomocí substituční terapie. Z tohoto článku se můžete dozvědět příčiny, příznaky a metody léčby Fabryho choroby.

Fabryho choroba byla známá již od roku 1898, kdy jej poprvé popsali lékaři Fabry a Anderson, jejichž jméno nesou. Jedná se o velmi vzácnou chorobu, její prevalence se pohybuje od 1: 117 000 do 1: 476 000 obyvatel.

Onemocnění se týká lysozomálních akumulačních onemocnění. U Fabryho choroby je nedostatek nebo pokles aktivity enzymu lysozomální α-galaktozidázy A. Z tohoto důvodu nejsou glykosfingolipidy úplně rozštěpeny. Meziprodukty metabolismu tuků (globotriaosylceramid a galabiosylceramid) jsou uloženy v různých orgánech a tkáních, což způsobuje narušení jejich funkce. Nejprve se akumulace objevuje v endotelových a hladkých svalových buňkách cév, ledvin, srdečních svalů, centrálního nervového systému, rohovkových buněk.

Příčiny

V srdci onemocnění je genetický defekt chromozomu sexu X. V jedné z částí tohoto chromozomu jsou informace o enzymu α-galaktozidáze A zakódovány. Pokud dojde k mutaci, vede to k poklesu množství tohoto enzymu nebo ke snížení jeho aktivity.

Vada má recesivní povahu dědičnosti. Co to znamená? Vzhledem k tomu, že mužský pohlaví má pouze jeden chromozom X (a druhý - Y), u chlapců s patologickým chromozomem X se klasický obraz onemocnění vždy vyvíjí. Nemocný člověk nutně předá mutantní chromozom X všem jeho dcerám bez výjimky (tedy ve 100% případů), ale jeho synové budou zdraví.

Ženy mají dva X chromozomy. Pokud je jeden z nich mutantní, pak se tyto ženy projevují klinickými projevy, ale jsou méně výrazné, později se rozvíjejí a zpomalují postup, téměř vždy atypické formy onemocnění. Má-li žena stejný mutant X chromozomů, jeden od otce, druhý od matky (pravděpodobnost je prakticky nulová vzhledem k výskytu onemocnění), pak se také rozvíjí klasický obraz Fabryho choroba. Žena může přenést mutantní chromozom X na oba její syny i na své dcery (za přítomnosti jednoho mutantního chromozomu X pravděpodobnost je 50%).

Symptomy

Jedním z projevů Fabryho choroby může být ischemická nebo hemoragická mrtvice.

Dvě formy onemocnění jsou známy:

• klasický: s počátkem v dětství a dospívání, s více orgánovými dysfunkcemi;
• atypická: s pozdním nástupem a izolovanou lézí jednoho orgánu (např. ledvin nebo srdce).

I když je onemocnění zděděno, ale její projevy i mezi členy stejné rodiny jsou odlišné. To znamená, že není nutné, aby jeden pacient současně pozoroval všechny příznaky onemocnění. Ve většině případů, s klasickou formou Fabryho choroby, se příznaky z různých orgánů a systémů objevují postupně, zatímco onemocnění postupuje.

Klasická forma nemoci se poprvé projeví v dětství (obvykle až 10 let).

Jaké jsou klinické příznaky poškození orgánů a systémů v případě Fabryho choroby? Může to být:

• kožní projevy: tzv. angiokeratomy. Tato místa na kůži mají několik milimetrů v průměru různých barev, od červené až po modř. Skvrny mohou být ploché nebo mírně vyčnívající nad hladinou pokožky. Obvykle se nacházejí na hýždích, boků, ve slabinách, v pupku, na prstech, na kolenou a loktech, méně často - na obličeji ve formě "motýla". Při stisknutí se místa nezmizí. Sami o sobě, jejich přítomnost nezpůsobí pacientovi problémy, s výjimkou kosmetické poruchy. Objevují se v dětství a postupně se zvětšují ve stáří. Snad vzhled takových skvrn na sliznici úst a spojivky. Ve své struktuře jsou angiokeratomy dilatované cévy pokryté několika vrstvami kůže;
• Polyneuropatie: velmi charakteristické znamení Fabryho choroby. Objevují se následující: pacienti se zajímají o spálení a silnou bolest v končetinách. Bolest se objevuje s mírným podrážděním bolesti, s mírnou změnou teploty okolí (zejména v reakci na teplá a horká voda). Spolu s bolesti v rukou a nohou se objevují pocity pálení, brnění, plazící se plazení (parestézie), které po dlouhou dobu neprocházejí, mučily pacienty. Kromě neustálých bolestí neuropatické povahy mohou vzniknout bolestivé krize: bolestivé bolesti v končetinách, které dávají jiným částem těla, trvající několik minut až několik dní, spojené s nárůstem tělesné teploty a ESR, které nebyly odstraněny ani narkotiky. Krize se vyskytují v reakci na změny počasí, fyzický stres, zvýšenou tělesnou teplotu, stres, příjem alkoholu. Další známkou polyneuropatie u Fabryho choroby je snížení nebo absence pocení (hypo- nebo anhidróza);
• léze centrálního nervového systému: hlavní příčinou "utrpení" centrální nervové soustavy u Fabryho choroby je ukládání ceramidů do stěn malých kalibrů. Výsledkem jsou ischemické a hemoragické mrtvice. Někdy onemocnění dělá svůj debut s vývojem mrtvice. Všechny případy mrtvice u mladých lidí jsou podezřelé z Fabryho choroby. Tahy způsobují paralýzu, zhoršenou srozumitelnost a porozumění řeči, zhoršenou koordinaci, konvulzivní syndrom. Pokud se nedostatek přívodu krve do mozkové tkáně postupně rozvíjí, pak se pacient postupně zhoršuje paměti, duševní procesy jsou zpomalovány, může docházet k porušení chování a vzniku mentálních poruchy;
• porucha ledvin: začíná mírnou ztrátou bílkovin v moči (normální protein s močí není vylučován). Tento jev se nazývá proteinurie. Postupně se zvyšuje proteinurie, v moči se ztrácí značné množství bílkovin, což vede k otoku. Obsah bílkovinných frakcí v krvi klesá. Postupně se renální tubuly ucpávají a vyvíjí se chronické selhání ledvin. A pak tělo není schopen zbavit se "strusky intoxikace se zvyšuje. Kromě toho poškození ledvin vede k nástupu hypertenze, tj. Ke zvýšení krevní tlak, který může zhoršit projevy onemocnění centrální nervové soustavy a srdce. Jediným způsobem léčby selhání ledvinového selhání je transplantace ledvin nebo je pro tyto pacienty prokázána trvalá hemodialýza. Docela často selhání ledvin způsobuje smrt pacientů;
• poškození srdce: může také způsobit snížení délky života osob s Fabryho chorobou. Většina pacientů vyvine zesílení (hypertrofii) stěny levé komory v mladém věku. Tento stav se nazývá hypertrofická kardiomyopatie. Krevní cévy srdce nemohou poskytnout takovou tlustou stěnu myokardu s potřebným množstvím glukózy. U takových pacientů existují příznaky anginy pectoris, dokonce i infarkt myokardu. Spolu s hypertrofií se fibróza rozvíjí, čerpá funkce srdce a dochází ke vzniku srdečního selhání. Dysfunkce stěn srdce vede k výskytu porušení srdečního rytmu. Může se jednat o syndrom slabosti sinusového uzlu, atrioventrikulární blok, atriální fibrilaci. Poruchy srdečního rytmu mohou způsobit náhlou smrt takových pacientů. Někdy se u Fabryho choroby vyvine poškození ventilů srdce a velkých cév - častěji to je mitrální nedostatečnost a stenóza aorty;
• Oční poruchy: diagnostikována je 70-90% pacientů. Tam je zakalení rohovky v podobě kudrlin. Možná postupná tvorba katarakty, která spolu s poškozením sítnice způsobuje vážnou ztrátu zraku;
• léze gastrointestinálního traktu: není velmi častým příznakem nemoci Fabryho. Může se jednat o nevolnost, zvracení (je třeba mít na paměti, že mohou být spojeny s intoxikací kvůli chronickému selhání ledvin), uvolnění stolice až do průjmu;
• osteoartikulární projevy: přerušovaná bolest kloubů, horečka a ESR simulují onemocnění kloubů. V průběhu času je možný vývoj deformace interfalangiálních kloubů rukou a nohou, aseptická nekróza hlavy stehenní kosti. V důsledku metabolických poruch se vápník postupně "odmyje" od obratlů a vzniká osteoporóza;
• poruchy v systému srážení krve: jde o vývoj periferní žilní trombózy. Možná spontánní tromboembolie (například plicní embolie), ze které může pacient zemřít;
• poruchy sluchu a koordinace: u Fabryho choroby pacienti často stěžují na tinnitus, jejich sluch postupně klesá. Vestibulární poruchy jsou charakterizovány častým závratím a v důsledku toho nestabilitou v chůzi.

Onemocnění pokračuje tak, že pacienti mají 30-40 let celou "kytici" různých příznaků. Obvykle v tomto věku, s klasickou formou onemocnění, pacient trpí závažným selháním ledvin a má řadu vaskulárních problémů z centrálního nervového systému nebo srdce.

Je třeba si uvědomit, že existují atypické varianty průběhu onemocnění, ve kterém je ovlivněn jeden orgán nebo systém. V takovém případě se onemocnění projevuje v dospělosti, například náhlá mozková příhoda po 40 letech nebo srdeční selhání neznámého geneze.

Diagnostika

Kromě různých klinických projevů k potvrzení diagnózy Fabryho choroby je nezbytné určit aktivitu lysozomální enzymu α-galaktozidázy A v kultuře buněk kožních fibroblastů, leukocytů, séra, plazmy, jakékoliv biopsie (kůže, ledviny a atd.).

Molekulární genetické metody diagnostiky mohou detekovat mutaci v určité oblasti chromozomu X. Takové metody umožňují prenatální (prenatální) diagnózu, aby se vyloučilo plodové onemocnění v rodinách, kde byla pozorována mutace.

Léčba

Od roku 2001 se úspěšně použila substituční léčba rekombinantními preparáty α-galaktozidázy A při léčbě onemocnění. Jedná se o takové léky, jako jsou Replagal a Fabrazim. Replagal se podává intravenózně v dávce, mg / kg dvakrát za měsíc a podává se Fabrazyme mg / kg dvakrát měsíčně. Obě léky jsou z hlediska efektivity srovnatelné. Na pozadí použití těchto léků je možné dosáhnout snížení závažnosti bolestivého syndromu, regrese hypertrofie myokardu levé komory, stabilizovat funkci ledvin a zabránit vzniku chronické ledvinové a srdeční činnosti nedostatečnost.

Perspektivy léčby jsou za genetickým inženýrstvím. Potenciálně úspěšné bude pravděpodobně zavedení normálního genu (uměle vytvořeného) kódujícího α-galaktozidázu A do buněk lidského těla, zejména kostní dřeně.

Spolu se substituční terapií se provádí symptomatická léčba. Pro snížení bolestivých bolestí a parestézie se používají antikonvulziva (karbamazepin, gabapentin, pregabalin, difenin). Doporučuje se zdržet se fyzické námahy, aby nedocházelo ke změnám napětí a teploty. Také s anestetickým cílem, náplasti a masti s lidokainem se používají k lokalizaci pocitů bolesti.

Problémy s ledvinami a vysoký krevní tlak ledvinové geneze jsou srovnávány s použitím ACE inhibitorů (Ramipril, Lisinopril, Prestarium, Enap) a blokátory receptorů pro angiotensin II (Irbesartan, Valsartan, Losartan). V případech, kdy selhání ledvin dosáhne koncové fáze, je indikována hemodialýza nebo transplantace ledvin.

Vzhledem k tendenci k trombóze jsou takoví pacienti předepisováni, aby nepřetržitě užívali Aspirin, Cardiomagnum nebo Clopidogrel k prevenci komplikací ve formě trombózy a tromboembolie. Tato opatření rovněž slouží k zamezení vývoje mozkových příhod.

V případech poruch srdečního rytmu se užívají antiarytmikum.

Kožní defekty (angiokeratomy) mohou být odstraněny pomocí laserové terapie.

Fabryho choroba je tedy vzácným dědičným onemocněním s porážkou mnoha orgánů. Nejčastěji se projevuje v dětství, ale je to možné a pozdější formy (zejména u žen). Není-li onemocnění léčeno, stává se příčinou těžkého renálního nebo srdečního selhání, mrtvice, tromboembolie, ze které může pacient zemřít. Použití substituční terapie může zabránit impozantním komplikacím a zvýšit trvání a kvalitu života těchto pacientů.